28 marca 2022

Wirus HPV – nowotwory związane z HPV

POWRÓT

Konsekwencje infekcji wirusami HPV w postaci następowych nowotworów są palącym problem medycznym ze względu na status HPV jako patogenu najczęściej przenoszonego drogą płciową. Nas szczęście istnieje prosta metoda prawie całkowitej eliminacji zakażeń HPV i ryzyka związanych z nimi nowotworów – cykl szczepień poliwalentnymi szczepionkami przeciw wirusom najistotniejszym klinicznie. W pierwszej części tekstu opisano HPV i nowotwory stanowiące ich konsekwencję, w drugiej szczepionki przeciw HPV i zasady ich stosowania.

Wirus brodawczaka ludzkiego – Human Papillomavirus

Wirus brodawczaka ludzkiego, HPV (ang. Human Papillomavirus), należy do rodziny 200 małych, bezotoczkowych wirusów DNA, posiadających ikozaedryczny (dwudziestościenny) kapsyd białkowy, zbudowany głównie z wysoce immunogennego białka L1, z niewielkim udziałem białka L2. Genom HPV składa się z kołowego dsDNA, liczącego 7900-8000 par zasad (7,9-8,0 kbp). Zawiera geny wczesne E1 i E2  (ang. early) uczestniczące w replikacji wirusa; geny E5, E6 i E7 odpowiedzialne za transformację nowotworową zakażonych komórek i gen E4 kodujący białko wchodzące w interakcję z keratyną, co doprowadza do zmian skórnych w postaci brodawek. Najogólniej, HPV stumuluje proliferację komórek nabłonka płaskiego lub powstawanie pospolitych brodawek na dłoniach, stopach, w odbycie, w szyjce macicy, na mosznie, w pachwinie, wewnętrznej stronie ud lub penisie.

W jaki sposób dochodzi do zarażenia wirusem HPV?

Niektóre typy HPV łatwo przenoszą się  pomiędzy partnerami seksualnymi w trakcie intymnego kontaktu skóry we wszystkich możliwych formach seksu (waginalnej, oralnej, analnej, etc.) lub za pomocą gadżetów erotycznych.  Uważa się, że HPV są najpowszechniejszym patogenem przenoszonym drogą płciową. Należy pamiętać, że prezerwatywy zmniejszają ryzyko przeniesienia HPV, ale nie zapobiegają mu całkowicie.

Do zakażenia HPV drogą płciową dochodzi najczęściej tuż po rozpoczęciu aktywności seksualnej – w okresie kilku miesięcy do kilku lat.  Połowę zakażonych stanowią osoby w wieku 15-25 lat.  Niektóre źródła podają, że zakażeniu HPV podlegają praktycznie wszystkie osoby aktywne seksualnie. Inne, bardziej powściągliwe, że 50 do 80% osób aktywnych seksualnie. HPV przenoszone drogą płciową dzielą się na dwie grupy: typy niskiego i wysokiego ryzyka indukcji chorób nowotworowych. HPV niskiego ryzyka w większości nie są chorobotwórcze. Wyjątek stanowią nieliczne typy powodujące brodawki na narządach płciowych i ich okolicach; w odbycie i okolicach oraz w jamie ustnej i w gardle.

Typy HPV – jakie występują?

Wśród 30 typów HPV atakujących narządy płciowe znajdują się wszystkie z 14 typów HPV określanych jako typy wysokiego ryzyka –  HPV-HR (ang. high-risk): 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 i 68, wywołujących kilka rodzajów raka i zmian przedrakowych  zlokalizowanych w odbycie, przestrzeni ustno-gardłowej (nowotwory szyi i głowy), pochwie, na sromie i prąciu. Odpowiadają one za ponad połowę wszystkich infekcji HPV. Dwa z nich: HPV16 i HPV18  są odpowiedzialne za ponad 80% przypadków  nowotworów powodowanych przez HPV, łącznie z rakiem szyjki macicy, podczas gdy pozostałe 15% przypadków przypisywane jest typom: 31, 33, 45, 52 i 58.  Zakażenia HPV niskiego ryzyka (niskoonkogennymi): 6, 11, 13, 30, 40, 42, 43, 44 przebiegają na ogół bezobjawowo, choć niektóre z nich powodują powstawanie brodawek   narządów płciowych i ich okolicy (w 90% są to HPV typu 6 i 11), odbytu, jamy ustnej i gardła.

Większość infekcji HPV zwalczana jest przez układ odpornościowy. Jednakże powodowane przez HPV-HR  zmiany powierzchni zainfekowanych komórek są niewidzialne dla układu odpornościowego gospodarza i wymykają się kontroli organizmu. Postępujące zmiany działania mechanizmów komórkowych, określane jako transformacja nowotworowa polegają na utracie kontroli podziałów, niekontrolowanym rozmnażaniu (proliferacji) i zmianie sposobu rozrostu skupisk komórek, doprowadzającego do miejscowego stanu przedrakowego, który, nieleczony, przeradza się stopniowo w zmianę o charakterze nowotworowym.

Zmiany i objawy towarzyszące infekcji wirusem HPV

Zmiany przedrakowe szyjki macicy powodowane uporczywą infekcją HPV-HR są bezobjawowe. W innych lokalizacjach zmiany mogą powodować objawy, takie jak swędzenie lub krwawienie, niekiedy obrzęk, ból, etc. Cykl rozwoju komórek szyjki macicy zakażonych HPV-HR w ukonstytuowaną zmianę nowotworową u kobiet z prawidłowym układem odpornościowym zajmuje 15 do 20 lat. U kobiet z osłabioną odpornością, przykładowo z nieleczonym zakażeniem wirusem HIV, tylko 5 do 10 lat. Czynnikiem zwiększającym ryzyko rozwoju raka szyjki macicy z komórek  uporczywie zakażonych przez HPV-HR jest również supresja farmakologiczna lub uboczne działanie leków.  Czynnikiem niwelującym ryzyko nowotworu poprzez eliminację możliwości zakażeń HPV są szczepionki przeciwko określonym typom HBV-HR, omówione w drugiej części tekstu.

Nowotwory związane z HPV-HR.

W dużym odsetku przypadków, zakażenie komórek organizmu ludzkiego przez HPV HR  prowadzi po odpowiednio długim czasie do transformacji  nowotworowej komórek rozrastających się następnie w zmiany nowotworowe in situ. Są to tzw. nowotwory związane z infekcją  HPV (ang. HPV-related cancers). Na podstawie danych amerykańskiej CDC (ang. Centers for Disease Control and Prevention), wyliczono, że 80% przypadków nowotworów regionów ciała, które mogą być  infekowane przez HPV łączy się z infekcją HPV ( 36 000 z 45 000 przypadków). Transformowane komórki płaskonabłonkowe wyścielające wewnętrzne powierzchnie narządów przekształcają się w raka płaskonabłonkowego; transformowane komórki gruczołowe (np. szyjki macicy) w komórki raka zwanego gruczolakorakiem.

Regionami, których komórki są podatne na zakażenie i transformację  przez HPV-HR są: szyjka macicy, część ustna gardła (część gardła znajdująca się w tylnej części jamy ustnej, obejmująca również tylną jedną trzecią języka, podniebienie miękkie, boczne i tylne ściany gardła oraz migdałki), odbyt, penisa, pochwę i srom. Ocenia się, że HPV-HR powodują około 5% wszystkich nowotworów na całym świecie.

Liczba przypadków nowotworów związanych z HPV u mężczyzn jest prawie dziesięciokrotnie mniejsza niż u kobiet (2018 r.), lecz problem infekcji mężczyzn jest istotny, gdyż są nosicielami wirusa zakażającymi partnerki. Konsekwencją infekcji HPV u mężczyzn jest rak  odbytu, prącia, krtani, migdałków, oskrzeli i przełyku.

Lokalizacja nowotworów związanych z wirusem HPV

Odsetki nowotworów związanych z HPV, o różnej lokalizacji, są różne u kobiet i mężczyzn. U kobiet: 48,63% wszystkich takich nowotworów stanowi rak szyjki macicy; 17,61% odbytu; 16,23% sromu; 14,01% jamy ustnej i gardła, a 3,49% pochwy. U mężczyzn 81,31% wszystkich nowotworów związanych z HPV stanowi rak jamy ustnej i gardła; 11,88% rak odbytu i 6,82% rak penisa.

Rak szyjki macicy: Globalna zapadalność na raka szyjki macicy związanego z HPV w 2020 r. wynosiła 604 000 nowych przypadków, a śmiertelność 342 000.  W Polsce odnotowuje się ok. 2 500 takich zachorowań rocznie. 50% chorych umiera. W USA liczba szacunkowa nowych przypadków w 2021 wyniosła 14,480 (0,8% wszystkich nowotworów), liczba zgonów 4290 (30% chorych). Liczbą przypadków rak szyjki macicy ustępuje rakowi piersi, płuc, jelita grubego, trzonu macicy, jajnika i tarczycy. Panuje konsensus, że wszystkie przypadki raka szyjki macicy poprzedzone są przewlekłą infekcją HPV. W diagnostyce i profilaktyce zmian przedrakowych i raka szyjki macicy ogromne znacznie posiadają rutynowe badania cytologiczne.

Rak jamy ustnej i gardła: Przez HPV-HR wywoływane jest ok. 70% nowotworów jamy ustnej i gardła. Plasują się zwykle w migdałkach lub tylnej części języka. Liczba nowych przypadków corocznie wzrasta. W USA w 2021 było 54010 nowych przypadków, (2,8% wszystkich zachorowań). Należą do najczęstszych nowotworów związanych z HPV.

Rak odbytu: HPV odpowiedzialny jest za ponad 90% przypadków. Liczba nowych przypadków i zgonów z powodu raka odbytu corocznie wzrasta. W USA w 2021 odsetek  nowych przypadków wynosił 0,5% wszystkich zachorowań na nowotwory. Dwukrotnie częściej atakuje kobiety.

Rak prącia: (zewnętrzny): HPV odpowiedzialny jest za 60% przypadków tego bardzo rzadkiego raka.

Rak pochwy: HPV odpowiedzialny jest za 75% przypadków tego rzadkiego raka.

Rak sromu: HPV odpowiedzialny jest za 70% przypadków tego rzadkiego nowotworu (w USA w 2021 stanowił 0,3% odnotowanych przypadków nowotworów.