23 lipca 2021

Chorobotwórczy super drożdżak Candida auris – zaskakujący efekt globalnego ocieplenia

POWRÓT

O Candida auris zrobiło się głośno w ostatnim latach, również z powodu dramatycznych wydarzeń powodowanych przez pandemię COVID-19. Wcześniej zakażenia tym szpitalnym patogenem były rzadkie, znane wyłącznie specjalistom i chociaż niosły potencjalne zagrożenie, to wydawało się, że ich zasięg ograniczy się do kręgu określonych instytucji medycznych. Sytuacja zmieniła się radykalnie w roku 2020 wraz z apokaliptycznym przepełnieniem szpitali chorymi na COVID-19 i intensywnym stosowaniem procedur leczniczych wykorzystujących wspomaganie oddychania i leki immunosupresyjne. Infekcja C. auris, wikłająca przebieg zakażenia SARS-CoV-2 lub stanowiąca jego bardziej odległe następstwo, znalazła nieosiągalne dotąd możliwości ekspansji.

W szczycie pandemii jeden z amerykańskich mykologów usiłujących okiełznać C. auris przestrzegał: „SARS-CoV-2 wydaje się groźny dopóty, dopóki nie pozna się Candida auris”. To prawda: SARS-CoV-2 zabijał około procenta zakażonych, C. auris 30 do 60 procent! Amerykańska agencja federalna Centrum Zwalczania i Zapobiegania Chorobom (CDC, ang. Centers for Disease Control and Prevention), uznała C. auris za jedno z największych zagrożeń związanych z lekoopornością w Ameryce. W 2020 r. w USA odnotowano 1272 potwierdzone przypadki C. auris, co stanowi 400-procentowy wzrost w stosunku do łącznej liczby przypadków odnotowanej w 2018, mimo że liczba ta wydaje się zaniżona przez wskazywanie COVID-19 jako przyczynę śmierci osób z koinfekcją: SARS-CoV-2 – C. auris.

C.auris, jest ekspandującym od niedawna, patogennym drożdżakiem o zasięgu globalnym, powodującym epidemie w placówkach zamkniętej opieki zdrowotnej, często opornym na powszechnie stosowane leki przeciwgrzybicze, niekiedy ich wszystkie trzy główne klasy: triazole, polieny i echinokandiny (ok. 5% izolatów). Poza podwyższoną patogennością i opornością na leki, C. auris jest wysoce zakaźny. W niektórych krajach okazał się główną przyczyną kandydemii szpitalnej, stanowiąc do 40% izolatów Candida spp. Wykazano, że kolonizacja nowych pacjentów zakażonego oddziału może nastąpić w okresie kilku tygodni od przyjęcia. Wykorzenienie zakażenia bywa niemożliwe i niekiedy dochodzi do zamknięcia oddziałów.

Ofiarami ciężkiego zakażenia C. auris są, głównie, chorzy wymagający respiratorów, osoby z cewnikiem żyły centralnej oraz chorzy leczeni antybiotykami i lekami przeciwgrzybiczymi o szerokim spektrum działania. C. auris w pełni zasługuje na złowieszcze, angielskie miano superbug, oznaczającewielolekooporny drobnoustrój szpitalny zagrażający instytucjom o profilu medycznym. Bez wątpliwości jest nieporównanie groźniejszy od powszechnego, oportunistycznego gatunku Candida albicans. C. auris wyizolowano po raz pierwszy w Korei Południowej w 1996 r., lecz opisano w 2009 r. w izolacie z zewnętrznego przewodu słuchowego od japońskiego pacjenta. Stąd nazwa gatunkowa, gdyż auris po łacinie oznacza ucho. W kolejnej dekadzie C. auris zidentyfikowano co najmniej w 40 krajach, w tym: w RPA, Indiach, Pakistanie, Kuwejcie, Wenezueli, Wielkiej Brytanii i Stanach Zjednoczonych, najczęściej w przypadkach fungemi i zakażenia ran, prowadzących do grzybic narządowych. W USA C. auris jest identyfikowany od 2016 r. Do 31 października 2019 r. (wybuch COVID-19) największą liczbą potwierdzonych przypadków klinicznych zgłoszono w Nowym Jorku. Na Wyspach Brytyjskich w 2016 stwierdzono go w 200 różnych lokalizacjach. W USA początkowo był identyfikowany w izolatach klinicznych uzyskiwanych w celach diagnostycznych i terapeutycznych, często od osób leczonych bezskutecznie lekami przeciwgrzybiczymi, zwłaszcza echinokandiną. Wkrótce jednak zidentyfikowano kolonizację wielolekoopornym C. auris dzięki badaniom prowadzonym w ramach nadzoru epidemicznego i sanitarnego, w izolatach ze skóry, nozdrzy, pach i pachwin pacjentów szpitalnych i ochotników oraz w wymazach z najczęściej dotykanych powierzchni i przedmiotów szpitalnych i instytucji zdrowia publicznego. Usuwanie drożdżaka z powierzchni okazało się trudne, ze względu na wytwarzany przez niego biofilm stosunkowo odporny na nadtlenek wodoru i chlorheksydynę.

Zsekwencjonowanie, WGS (ang. whole-genome sequencing), genomu C. auris w 2017 r, doprowadziło do wyodrębnienia czterech odrębnych genetycznie i geograficznie typów, określonych jako południowoazjatycki, południowoamerykański, afrykański i wschodnioazjatycki. Interesujące jest, że w szpitalach w USA zidentyfikowano równolegle wszystkich cztery typy, co wskazuje na podróże jako na drogę międzykontynentalnej transmisji drożdżaka. Identyfikacja C. auris w rutynowym laboratorium mikrobiologicznym jest trudna. Często jest błędnie rozpoznawany jako inne gatunki rodzaju Candida: C. haemulonii, C. sake, C. famata, C. lusitaniae i C. parapsilosis lub jako Cryptococcus laurentii lub Rhodotorula glutinis. Dokładny zakres rozprzestrzenienia C. auris pozostaje wciąż nieznany.

Najbardziej zagadkowym aspektem narodzin C. auris jako lekoopornego patogenu ludzkiego jest równoczesne i równoległe pojawienie się jego odrębnych genetycznie wariantów na trzech kontynentach, co wykazano w izolatach uzyskiwanych z subkontynentu indyjskiego, Wenezueli i RPA w latach 2012-2015. Wiadomo, że C. auris jest bliskim krewnym kompleksu gatunków C. haemulonii, obejmującego również warianty patogenne dla zwierząt i ludzi, o wysokim poziomie wyjściowej oporności na leki przeciwgrzybicze. To zdaje się wyjaśniać niską podatność C. auris na środki przeciwgrzybicze i dużą wirulencję, stanowiące o jego potencjale patogennym. Powszechność stosowania leków przeciwgrzybiczych wzmacniała dalszą selekcję nowego wariantu Candida w kierunku lekooporności.

Jak jednak wytłumaczyć równoczesność skoku ewolucyjnego kreującego patogenny dla ludzi gatunek Candida w trzech odległych lokalizacjach?

Jedno z wyjaśnień jest zaskakujące. Przyczyną były (i są) gwałtowne, globalne zmiany klimatyczne pociągające wzrost średniej temperatury rocznej, niwelujący naturalną barierę termiczną chroniącą ludzi (i ssaki) przed inwazją preferujących temperatury nieco niższe patogennych grzybów. W przeciwieństwie do roślin i zwierząt zmiennocieplnych ssaki są stosunkowo odporne na inwazyjne choroby grzybowe dzięki zaawansowanym mechanizmom immunologicznym: odporności nabytej i wrodzonej oraz dzięki utrzymywaniu stałej, wyższej niż otoczenie, temperatury organizmu stanowiącej wspomnianą barierę ochronną przed atakiem grzybów. Skuteczność bariery jest tym większa im większa jest różnica temperatury ciała i naturalnego środowisko grzybów aspirujących do roli patogenu. Termiczny mechanizm obronny wykształcił się u małych ssaków już pod koniec kredy, zapewniając im sukces ewolucyjny, jako że infekcje grzybowe stały się silnym ewolucyjnym czynnikiem selekcyjnym. Wyposażone w mniej sprawny system regulacji temperatury, królujące od 135 mln. lat, dinozaury były na zakażenia grzybowe podatne, co doprowadziło do spadku ich różnorodności gatunkowej na miliony lat przed uderzeniem asteroidy definitywnie kończącej ich epokę. Wzrastająca od połowy XX w. temperatura globalna wymusza na grzybach konieczność adaptacji termicznej, w konsekwencji redukując skuteczność dotychczasowej termicznej bariery organizmów stałocieplnych. Pionierskie, tolerujące wyższą temperaturę patogeny, rozpoczynają zasiedlanie nowych żywicieli. Początki selekcji i adaptacji termicznej niektórych gatunków grzybów patogennych zaobserwowano pod koniec XX w. Można oczekiwać, że w niedługim czasie ujawni sięwirulencja kolejnych, potencjalnie patogennych gatunków, szachowanych dotychczas przez barierę termiczną gatunków. Pierwsza wzmianka o C. auris dotyczyła izolatu pobranego z zewnętrznego przewodu słuchowego, miejsca chłodniejszego niż inne regiony ciała. Najwyraźniej ten pionierski wariant C. auris przeszedł na tyle krótki okres adaptacji, że regiony ciała o temperaturze wyższej były dla niego wciąż uciążliwe.

W dostępnych materiałach nie ma doniesień o izolacji C. auris na terenie Polski. Być może wpłynęły na to ograniczenia podróży związane z COVID-19.

To tylko kwestia czasu….


Dr Tomasz Ochałek

Laboratoria Medyczne Diagnostyka

Bibliografia:

1. Standardized Case Definition for Candida auris clinical and colonization/screening cases and National Notification of C. auris case, clinical. Council of State and Territorial Epidemiologists (CSTE); Committee: Infectious Disease, 18-ID-05, Updated December 2018.

2.Casadevall A.: Climate change brings the specter of new infectious diseases. J Clin Invest. 130(2), 553-555, 2020; https://doi.org/10.1172/JCI1350.

3.Casadevall A., Kontoyiannis D.P., Robert V.: On the Emergence of Candida auris: Climate Change, Azoles, Swamps, and Birds. Opinion/Hypothesis, Host-Microbe Biology 10; https://doi.org/10.1128/mBio.01397-19

4.de Groot T. i wsp.:  Development of Candida auris short tandem repeat typing and its application to a global collection of isolates. mBio 11:e02971-19; 2020. https://doi.org/10.1128/mBio.02971-19.

5.Ostrowsky B. i wsp.: Candida auris Isolates Resistant to Three Classes of Antifungal Medications — New York, 2019. MMWR, 69 (1), 6-9, 2020.  US Department of Health and Human Services/Centers for Disease Control and Prevention.