27 października 2021

Higromycyna A – nowy antybiotyk nadzieją w leczeniu boreliozy

POWRÓT

Wbrew obiegowemu przekonaniu, sztandarowym problemem związanym z boreliozą – chorobą z Lyme, nie jest rosnąca globalnie liczba przypadków, ekspansja kleszcza – wektora krętka na tereny zurbanizowane, czy trudności diagnostyczne, lecz brak selektywnego dla krętka antybiotyku, oszczędzającego przewód pokarmowy leczonego. Październikowy numer Cell przynosi rewelacyjną wiadomość – wyciągnięty z lamusa antybiotyk weterynaryjny, higromycyna A, selektywnie niszczy krętki Borrelia spp., oszczędzając mikrobiom jelitowy. Do tego nadaje się do eradykcji krętka w zwierzęcym rezerwuarze – u gryzoni po rozłożeniu w ich naturalnym środowisku.

Zapadalność na boreliozę powodowaną przez krętki rodzaju Borellia, najczęściej gatunki: B. burgdorferi (dominującej w Ameryce Pn. oraz B. garinii i B. afzelii w Europie) w naszej szerokości geograficznej wyraźnie wzrasta. Wśród powodów wymienia się przenikanie gatunków zwierząt stanowiących rezerwuar krętka na tereny zurbanizowane oraz coraz dłuższą aktywności sezonową kleszcza wynikłą z ocieplenia klimatu. Aktualne szacunki amerykańskiej CDC wskazują, że w USA rocznie odnotowuje się prawie pół miliona przypadków boreliozy. Częstość zakażeń w Polsce oceniana jest na 40 tys. nowych przypadków rocznie. Spory odsetek przewlekle chorych powoduje, że liczba czynnych przypadków boreliozy jest większa. Wzrastająca częstość zachorowań doprowadziła w niektórych regionach do spontanicznego ograniczania aktywności na świeżym powietrzu lub administracyjnego zamykania obszarów leśnych (Niemcy, Szwajcaria) w regionach endemicznego nasilenia choroby. Do tego wszystkiego wciąż nie dysponujemy antybiotykiem selektywnie niszczącym krętka.

Dlaczego posiadanie przeciwkrętkowego leku o specyficznym działaniu jest tak istotne? Odpowiedź leży w przebiegu infekcji. Etap ostrej boreliozy u dużego odsetka chorych, przebiega z obecnością objawu patognomonicznego (charakterystycznego) – rumienia wędrującego, pojawiającego się wokół miejsca wkłucia kleszcza. U takich osób diagnoza i sensowność terapii nie budzą wątpliwości. Leczenie trwa 2 – 4 tygodnie i prowadzone jest antybiotykami o szerokim spektrum.

Nieleczona infekcja wiąże się z migracją krętków do odległych obszarów skóry, stawów, serca lub obwodowego i ośrodkowego układu nerwowego, prowadząc niekiedy do: boreliozowego zapalenia mięśnia sercowego (LC, Lyme carditis), zapalenia stawów, zapalenia lub porażenia nerwów lub zapalenia opon mózgowych. Zaobserwowano, że B. burgdorferii częściej wywołuje zapalenie stawów, podczas gdy B. garinii i B. afzelii są ściślej powiązane, odpowiednio: z chorobą neurologiczną lub zanikowym zapaleniem skóry. I znów, wszystkie fazy boreliozy leczy się antybiotykami o szerokim spektrum działania, a długość terapii waha się od 2 – 4 tygodni do miesięcy!

Terapii poddaje się zapobiegawczo ukąszonych przez kleszcza, u których czas wkłucia przekraczał 24 – 48 godz. Konsekwencje nieleczenia przeważają nad niepożądanymi efektami terapii. A terapia w każdych okolicznościach pociąga zmiany składu i liczebności mikrobiomu jelitowego, a do tego prowadzi do selekcji opornych na antybiotyk drobnoustrojów z innych mikrobiomów organizmu. Zaburzenia mikrobiomu jelitowego powodują efekty ogólnoustrojowe. Wpływają, m.in. na wchłanianie jelitowe, prowadzą do nietolerancji i alergii pokarmowej, niedoborów mikroelementów, chorób o podłożu autoimmunizacyjnym i obniżenia odporności.

Poszukujący antybiotyku przeciwkrętkowego autorzy artykułu w Cell poszli pod prąd dominującego trendu poszukiwań sięgając do farmaceutycznego „demobilu” obejmującego antybiotyki, które nie spełniły pokładanych przez ich odkrywców nadziei. To był trafiony pomysł. Wymagania poszukiwaczy spełniał stary, weterynaryjny antybiotyk przeciwkrętkowy, higromycina A, wyizolowany przed 70 laty z glebowych promieniowców i odłożony na półkę z powodu zbyt wąskiego spektrum działania!1

Higromycyna A, znana również jako Totomycyna, jest antybiotykiem aminoglikozydowym wytwarzanym przez promieniowca Streptomyces hygroscopicus, opisanym w latach 50. XX wieku, o słabej aktywności wobec bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych. W latach 80. rozważano jej stosowanie do zwalczania czerwonki świń wywołanej przez krętka Treponema hyodysenteriae (obecnie Brachyspira).2

Działanie bakteriobójcze antybiotyków aminoglikozydowych polega na zakłócaniu syntezy białek, w tym białek błony komórkowej. Antybiotyki te wiążą się trwale z mRNA podjednostki 30S rybosomu bakteryjnego, zaburzając odczyt informacji genetycznej i translację białka.

Higromycyna A, typowy antybiotyk tej grupy, wiąże się z wysokokonserwatywnym (występującym u wielu bakterii) podregionem 23S rRNA, co wskazuje na jej uniwersalne działanie! Skąd więc wykazana laboratoryjnie selektywna toksyczność antybiotyku wobec Borrelia spp. w stężeniach obojętnych dla drobnoustrojów innych gatunków? Pechowe krętki wpadły w zasadzkę swej szczególnej fizjologii! Otóż, pozbawione zdolności do syntezy puryn, składnika RNA, są uzależnione od ich dostaw ze środowiska. Posiadają więc dużą liczbę tzw. transporterów nukleozydów purynowych (BmpDEFG), przenoszących „importowane” nukleozydy purynowe przez ścianę komórkową do wnętrza krętka. Na nieszczęście dla krętków, transportery mogą przenosić również higromycynę A. Krętki są wprost nadziewane szmuglowanym przez transportery antybiotykiem, nieprzenikającym do bakterii pozbawionych transportera BmpDEFG. Udowodniono, że wzrost liczby cząsteczek transportera w komórkach zwiększa podatność Borrelia na higromycynę A, ograniczenie liczby powoduje wzrost oporności.

Jaki sens ewolucyjny miało wydatkowanie przez glebowe promieniowce energii na syntezę higromycyny A, antybiotyku selektywnego wobec krętków Borrelia (i Treponema), komensali stawonogów i patogenów kręgowców? Wyjaśnienie jest niespodziewanie proste – higromycyna A sposobiona była jako oręż wymierzony w naturalnego konkurenta promieniowców – krętki glebowe. Szczęśliwie pasożytnicze Borrelia spp., mimo licznych biologicznych adaptacji wypracowanych przy kolonizacji organizmów wyższych, nie zdołały wytworzyć szlaków metabolicznych dla produkcji endogennych puryn. W konsekwencji higromycyna A niszcząc krętki pozostaje obojętna dla pozostałych, wytwarzających puryny, gatunków mikrobiomu przewodu pokarmowego ludzi i zwierząt!

Jakimi jeszcze atutami dysponuje higromycyna A jako kandydat do miana selektywnego leku przeciwkrętkowego? Wzrost oporności krętków na higromycyna A jest nieznaczny i wymaga wielu pasaży; nawet wysokie dawki higromycyny A nie są cytotoksyczne w stosunku do komórek gospodarza krętków. Obojętność higromycyny A dla mikrobiomów leczonego jest nieoceniona w przypadku długotrwałej terapii boreliozy stawowej czy neuroboreliozy, a także stanowi przesłankę dla profilaktycznego wdrażania terapii po ukąszeniu przez kleszcza, lecz przed laboratoryjnym lub klinicznym potwierdzeniem infekcji. Choć to wygląda dość fantastycznie, w regionach o dużym nasileniu przypadków boreliozy, możliwe jest podawanie antybiotyku w rozrzucanej karmie dziko żyjącym gryzoniom, dla ograniczenia rezerwuaru krętka. Na koniec, nadzieje wiązane z higromycyną A nie ograniczają się do Borrelia spp. Jej skuteczność wykazano również w stosunku do krętka kiły, T. pallidum, co jest o tyle istotne, że T. pallidum staje się coraz bardziej odporny na stosowane obecne terapie.

Wszystko wskazuje na to, że come back higromycyny A przerodzi się w prawdziwe „Narodziny gwiazdy”.



Dr Tomasz Ochałek

Laboratoria medyczne Diagnostyka



Bibliografia:

1. Leimer N. at al. A selective antibiotic for Lyme disease. Cell. 184 :5405-5418, 2021. e16. doi: 10.1016/j.cell.2021.09.011. Epub 2021 Oct 6.

2.Nakagawa A. at al. : Hygromycin A, an antitreponemal substance. II. Therapeutic effect for swine dysentery. J. Antibiot (Tokyo). 40, 1627-35, 1987.