14 grudnia 2021

Zanikanie wirusów grypy B – niespodziewany efekt walki z pandemią COVID-19.

POWRÓT

Środki podejmowane dla ograniczenia pandemii COVID-19 przyniosły niespodziewany efekt: zmniejszyły globalną liczbę przypadków grypy typu A i B. Mało tego, najprawdopodobniej przyczyniły się do wygaśnięcia jednej z linii wirusa grypy B – B/Yamagata/16/1988.

Wirus grypy typu B – co warto wiedzieć?

Wirusy grypy B (FluB) pozostają w cieniu kuzynów, wirusów grypy A (FluA), ale w żadnym przypadku nie powinny być lekceważone. Odpowiadają za jedną czwartą przypadków grypy na świecie i są uwzględniane w składzie poliwalentnych szczepionek przeciwgrypowych. Wirusy FluB, serologicznie odmienne od wirusów FluA, wyizolowano w 1940 roku i od tego czasu wiadomo, że oba typy krążą w populacji ludzkiej powodując choroby układu oddechowego o różnym stopniu nasilenia. Warianty B mają mniejszy potencjał pandemiczny niż warianty A, gdyż w przeciwieństwie do A nie posiadają rezerwuaru zwierzęcego „przechowującego” wirusa i stanowiącego wylęgarnię jego nowych wariantów filogenetycznych. Niosą jednak poważne zagrożenie epidemiczne, o czym świadczy 47 epidemii FluB odnotowanych od wspomnianego 1940.

Wirusy grypy B należą do rodziny Orthomyxovirusów, mają ośmiosegmentowy, jednoniciowy genom RNA kodujący: 3 polimerazy (PA, PB1 i PB2); nukleoproteinę (NP); białko niestrukturalne (NS1); jądrowe białko eksportowe (NEP); białko macierzy (BM1); białko kanałowe BM2 i trzy glikoproteiny powierzchniowe: (hemaglutyninę – HA, neuraminidazę – NA oraz białko kanałowe NB). Wirusy B podzielone są na dwie różne genetycznie i antygenowo linie: wirusy podobne do B/Victoria/2/1987 (ang. B/Victoria/2/1987-like) i wirusy podobne do B/Yamagata/16/1988 (ang. B/Yamagata/16/1988-like). Wirusy B krążą corocznie razem z sezonowymi wirusami FluA: H1N1 i H3N2, samodzielnie stanowiąc główną przyczyną sezonowych epidemii co 2-4 lata. Wykazano, że grypa B szczególnie ciężko przebiega u dzieci i młodzieży, u których jest identyfikowana częściej niż u dorosłych.

Analiza zachorowalności i śmiertelności z powodu grypy sezonowej w USA w latach 1976-1999, wykazała najwyższą zachorowalność na A/H3N2, następnie wirusy B, a dopiero później A/H1N1. Z podobnej analizy dla lat 1997-2009 wynikało, że FluB powodowała 29% wszystkich zgonów grypowych. Odpowiedzialność FluB za epidemie sezonowe ma charakter globalny. Przykładowo, wirusy B były dominującą przyczyną zachorowań na grypę w Anglii w sezonie 2012/2013 wykazując największą aktywność w grupie dzieci w wieku 5-14 lat. Czynniki decydujące o przewadze wirusa B nad A w danym miejscu i sezonie są w dużej mierze nieznane, ale najprawdopodobniej zależą od specyficznych cech obu koegzystujących wirusów. Objawy FluB i FluA są trudne do odróżnienia, natomiast następstwa bywają różne. W przypadku FluA obejmują, m. in.: powikłania neurologiczne i mięśniowe, kardiologiczne oraz wtórne infekcje bakteryjne. Wykazano ponadto, że czas od zachorowania do zgonu w fatalnych przypadkach FluB jest krótszy niż śmiertelnych przypadkach FluA w pandemiach w latach 1918, 1957, 1968, 2009 i sezonowej grypy AH3N2.

Ewolucja wirusów grypy typu B

Antygenowo odmienni przedstawiciele dwóch odrębnych linii wirusa B: B/Victoria/2/1987 i B/Yamagata/16/1988 krążą po świecie, tak, że na ogół w określonym okresie i obszarze dominuje jedna z nich, chociaż niekiedy występują równolicznie, jak w 2011-2012 w Kanadzie, gdy 24% przypadków FluB powodowały wirusy B/Victoria, a 27% B/Yamagata. Globalnie, wirusy B/Victoria dominowały pod koniec lat 80., B/Yamagata w latach 90. Ogólnoświatowy come back B/Victoria nastąpił w 2001 roku i od tego czasu obie linie występowały równocześnie.

Ewolucja wirusów B w populacji ludzkiej powodowana jest rotacją antygenową różnych wirusów, doprowadzającą do dominacji jednego z istniejących wariantów na drodze dryftu antygenowego lub wykreowania nowego wariantu w wyniku reasortacji genetycznej, czyli wymiany informacji genetycznej pomiędzy dwoma wariantami wirusa koegzystującymi w organizmie zakażonego. Tempo ewolucji wirusa B jest znacznie wolniejsze niż wirusa A. Najsilniejsza zmienność dotyczy hemaglutyniny (HA), mniejsza neuraminidazy (NA) i białka NS1. Selekcja powstałych zmian związana jest z presją wywieraną na wirusa przez układ odpornościowy zakażonych. Reasortacja następuje pomiędzy wirusami tej samej linii lub obu linii. Stwierdzono, że warianty B/Victoria częściej nabywają geny B/Yamagata niż odwrotnie.

Nowe reasortanty w wyniku tzw. skoku antygenowego wymykają się mechanizmom odpornościowym, stając się wariantem dominującym w populacji, o zwiększonym potencjale zakaźnym. Filodynamika (nabywanie zmian ewolucyjnych) B/Victoria i B/Yamagata jest różna. Wirusy B/Victoria o określonym genotypie wykrywane są najwyżej przez 1-3 lata, wykazując ponadto zróżnicowanie wariantów dominujących w różnych porach roku. Warianty bardziej konserwatywnego B/Yamagata pozostają niezmienne przez czas znacznie dłuższy, podlegając przy tym zdecydowanie słabszemu niż B/Victoria dryftowi antygenowemu, co w sumie doprowadza do wyższej odporności populacyjnej .

Czy wirus grypy typu B odszedł na dobre?

Od kwietnia 2020 r. zaobserwowano drastyczny spadek liczby przypadków grypy A i B w porównaniu z latami poprzednimi. Podobny spadek dotyczył infekcji dróg oddechowych syncytialnym wirusem oddechowym (RSV). Nasuwa się wniosek, że wymuszone przez COVID-19 restrykcje i zmiany zachowania ludzi: obowiązek stosowania maseczki, dystans społeczny, ograniczenia mobilności ludzi, w skrajnym przypadku lockdown, skutecznie ograniczają cyrkulację wszelkich wirusów przenoszonych drogą powietrzną i kropelkową. Uderzające jest, że spadkowi liczby przypadków grypy towarzyszył spadek genetycznej różnorodności wirusów: A(H3N2), A(H1N1) i B/Victoria oraz, co wprost frapujące, całkowity zanik materiału genetycznego wirusa B/Yamagata!

Analizowane dane pochodziły z bazy GISAID (ang. Global Initiative on Sharing Avian Influenza Data) z okresu luty 2020 – sierpień 2021, podzielonego na etapy: wczesnej fazy pandemii COVID-19 (luty-marzec 2020 r.), fazy środkowej (kwiecień-grudzień 2020 r.) i pierwszego półrocza 2021 r. Zdecydowanie największą liczbę dodatnich wyników stwierdzono w próbkach pochodzących z okresu najkrótszego: lutego/marca 2020. A/H1N1 był obecny w 2595 próbkach, A/H3N2 w 1071, B/Victoria w 1733, a B/Yamagata tylko w 57. W ciągu kolejnych ośmiu miesięcy 2020 liczby dodatnich próbek radykalnie spadały, wynosząc: 63 A/H1N1, 264 A/H3N2 i 141 B/Victoria. B/Yamagata zniknął! Trend utrzymywał się w półroczu 2021. Dodatnich próbek A/H1N1 było 125, A/H3N2 122, B/Victoria 347. B/Yamagata pozostał nieobecny. Spadkowi liczby dodatnich próbek, ilustrujących prewalencję zakażeń towarzyszył spadek genetycznej różnorodności wirusów. W lutym/marcu 2020 wirusy A/H1N1, A/H3N2 i B/Victoria reprezentowane były równocześnie przez kilka wariantów (kladów), w miarę przeciągania się pandemii COVID-19 liczba wariantów spadała, a jeden z wariantów zaczynał wyraźnie dominować. B/Yamagata odbiegał od pozostałych i od początku reprezentowany był przez pojedynczy wariant.

Czy B/Yamagata odszedł na dobre, czy tylko przycupnął na jakiś czas, jak to się przydarzyło linii B/Victoria w latach 90. XX wieku? Obie możliwości mogą się wiązać z naturalnymi fluktuacjami, za czym przemawia spadek liczebność zakażeń B/Yamagata przed rokiem 2019, obejmujący szczepy długowieczne, któremu towarzyszył wzrost zakażań B/Victoria. Błyskawiczny zanik B/Yamagata sugeruje jednak inny, dość sensacyjny scenariusz. Linia B/Yamagata zniknęła uderzona rykoszetem restrykcji przeciwkowidowych nastawionych na przerwanie łańcucha transmisji SARS-CoV-2. Dzięki niższemu współczynnikowi reprodukcji (R), mniejszej dynamice fazy początkowej epidemii i krótszemu łańcuchowi transmisji, wirusy B/Yamagata okazały się bardziej podatne na metody zwalczania COVID-19 niż adresat tych wysiłków, SARS-CoV-2 oraz wirusy FluA i linii B/Victoria. Wykazano, że w latach 2008–2019 wirusy B/Yamagata częściej zakażały osoby powyżej 25 lat, podczas gdy B/Victoria dzieci.

Ze względów zawodowych, społecznych, etc. dorośli są bardziej mobilni niż dzieci, co podtrzymywało cyrkulację B/Yamagata i wpływało na częstość zakażeń. Ograniczanie mobilności dorosłych, najliczniejszych ofiar B/Yamagata, okazało się dla tej linii dotkliwe. Przenoszona wśród dzieci, prowadzących raczej stacjonarny tryb życia, linia B/Victoria, odczuła omawiane restrykcje w mniejszym stopniu niż B/Yamagata. Kolejnym gwoździem do trumny B/Yamagata okazała się jednorodność wirusów należących od 2017 roku wyłącznie do kladu 3A oraz stabilność antygenowa hemaglutyniny, stanowiącej niezmienny składnik poliwalentnej szczepionki przeciwgrypowej. Do wspomnianych restrykcji antykowidowych, niskiej zachorowalności i niskiej różnorodności antygenowej B/Yamagata dołączyło kolejne zagrożenie: idealnie dopasowane szczepionki.

Skuteczność walki z epidemią COVID-19 oceniana jest różnie. Na pewno obciążone błędem perspektywy historycznej są próby zestawiania COVID-19 z pandemią hiszpanki w świecie zrujnowanym przez I wojnę światową, a zwłaszcza założenie, że wpływ 100 letniego postępu cywilizacyjnego na przebieg walki z pandemią COVID-19 był jednoznacznie pozytywny. Fakt, że procedury wymierzone w powodującego COVID-19, wirusa SARS-CoV-2, widocznie wpłynęły na inne pandemiczne wirusy dróg oddechowych potwierdza ich zasadność, równocześnie jednak eksponując złowieszczy potencjał ich adresata, na którym „robią wyraźnie zbyt małe wrażenie”.

Dr Tomasz Ochałek

Laboratoria medyczne Diagnostyka