Przeciwciała przeciw receptorowi NMDA, surowica

Oznaczanie w surowicy przeciwciał IgG skierowanych przeciwko zewnątrzkomórkowym epitopom podjednostki NR1 receptora N-metylo-D-asparaginowego (rNMDA) dla glutaminianu. Przeciwciała dla  receptorów typu NMDA są swoistymi markerami zapalenia mózgu zawiązanego obecnością NMDA –  encefalopatii zapalnej o podłożu autoimmunologicznym. rNMDA jest jonotropowym receptorem błonowym  glutaminianu, sprzężonym z białkiem G, odgrywającym kluczową rolę w regulacji wielu funkcji neurologicznych, w tym związanych z oddychaniem, ruchem, uczeniem się, pamięcią i neuroplastycznością. W centralnej przestrzeni synaptycznej receptory NMDA (rNMDAs) regulują plastyczność strukturalną i funkcjonalną synaps, dendrytów i neuronów poprzez aktywację szeregu ścieżek sygnałowych, w których pośredniczą jony wapnia (Ca2+). Strukturalne/funkcjonalne upośledzenie rNMDA może prowadzić do zaburzeń neurodegeneracyjnych i poznawczych, w tym chorób: Alzheimera, Parkinsona i Huntingtona; bólu neuropatycznego, padaczki i zaburzeń psychicznych. rNMDAs posiadają cechy odróżniające je od innych receptorów dla glutaminianu. Wymagają do aktywacji dwóch ligandów: glutaminianu i glicyny, wykazują wysoką przepuszczalność dla Ca2+ i ulegają zablokowaniu przez jony magnezu (Mg 2+). Składają się z czterech odrębnych podjednostek: dwóch GluN1 wiążących glicynę i dwóch GluN2 wiążących glutaminian, tworzących centralny tor przepuszczający kationy. Posiadają cztery domeny: zewnątrzkomórkową, wiążącą ligand, transbłonową tworzącą kanał i wewnątrzkomórkową. Glutaminian uwolniony z przedziału presynaptycznego do szczeliny synaptycznej wiąże się z postsynaptycznymi rNMDAs indukując otwarcie kanałów jonowych. Zaktywowane rNMDAs przepuszczają prąd postsynaptyczny (przepływ jonów) jeszcze po wykorzystaniu glutaminianu ze szczeliny synaptycznej. W stanie spoczynkowym rNMDA jest blokowany przez zewnątrzkomórkowy Mg 2+. Po wystarczająco silnej depolaryzacji, Mg2+ jest usuwany z porów, umożliwiając wnikanie Ca2+. rNMDAs uczestniczą w długotrwałym wzmocnieniu synaptycznym, LTP (ang. Long-term potentiation), procesie związanym z tworzeniem pamięci, wymagającym przepływu przez kanał receptora Ca2+, istotnym zwłaszcza dla regionu CA1 hipokampu. Zjawiskiem przeciwstawnym do LTP, polegającym na osłabieniu synaps i zależnym od przepływu Ca2+ przez kanał rNMDA jest długotrwałe osłabienie synaptyczne, LTD (ang. Long-term depression). Dezaktywacja rNMDA przez antagonistów wywołuje problemy psychiatryczne, m.in., zaburzenia nastroju, urojenia, nieprawidłowe myślenie, pobudzenie, brak motywacji, deficyt poznawczy czy zaburzenia emocjonalne. Blokowanie rNMDA za pośrednictwem antagonistów prowadzi do nadmiernego uwalniania neuroprzekaźników pobudzających (glutaminianu i acetylocholiny) w różnych obszarach mózgu, powodując hiperstymulację neuronów postsynaptycznych, w efekcie  indukcję stanów psychotycznych. Przewlekła niedoczynność rNMDA wraz z uporczywym uwalnianiem neuroprzekaźników pobudzających może prowadzić do neurodegeneracji. Przedłużona inaktywacja rNMDA może wywołać nieodwracalne uszkodzenie neuronów w obszarach kory mózgowej i limbicznej. Wraz z wiekiem, rNMDAs przechodzą w stan niedoczynności spowodowanej zmniejszeniem  liczby miejsc wiążących ligandy, wpływając na pogorszenie pamięci i funkcji uczenia się. U osób z chorobami neurodegeneracyjnymi związanymi z wiekiem stopień inaktywacji rNMDAs jest wyższy niż u zdrowych. Tego typu niedoczynność rNMDA może wywoływać cechy neurodegeneracyjne, które, w przypadku choroby Alzheimera, ulegają nasileniu przez amyloidozę, wspólnie prowadząc do choroby objawowej.