Alkaptonuria - charakterystyka choroby, objawy.

Alkaptonuria jest rzadką chorobą dziedziczną, wynikającą z gromadzenia się w organizmie kwasu homogentyzynowego na skutek niedoboru enzymu z grupy oksygenaz. Alkaptonuria wywołana jest mutacją genu HGD, zlokalizowanego na chromosomie 3. Trzy główne cechy kliniczne alkaptonurii to ciemne zabarwienie moczu, ochronoza (niebieskawo-czarna pigmentacja tkanki łącznej) oraz zapalenie stawów kręgosłupa i większych stawów. W artykule opisujemy przyczyny i objawy choroby oraz odpowiadamy na pytania w jaki sposób dziedziczona jest alkaptonuria i dlaczego zalicza się ją do chorób bloku metabolicznego.

Alkaptonuria – przyczyny

Alkaptonuria to rzadka, uwarunkowana genetycznie choroba metaboliczna, która wpływa na szlak metaboliczny tyrozyny i fenyloalaniny, powodując gromadzenie się kwasu homogentyzynowego (HGA) w krążeniu i znaczne wydalanie go wraz z moczem. Alkaptonuria jest spowodowana niedoborem 1,2-dioksygenazy homogentyzynianu – enzymu, który przekształca kwas homogentyzynowy (HGA) w kwas maleiloacetooctowy na szlaku degradacji tyrozyny. W przypadku braku enzymu kwas homogentyzynowy wytwarzany w nadmiarze przez wątrobę, utlenia się do polimeru pigmentu ochronotycznego. Nagromadzenie tego pigmentu w różnych tkankach prowadzi do choroby ogólnoustrojowej. Ten proces nazywa się ochronozą. Przyczyną choroby jest mutacja genu oksydazy kwasu homogentyzynowego (HGD), zlokalizowanego na chromosomie 3 (3q13.33). Obecnie opisano kilkadziesiąt mutacji genu HGD, odpowiedzialnych za wystąpienie objawów chorobowych alkaptonurii o znacznie zróżnicowanym nasileniu.

Jak rozpoznać alkaptonurię?       

Alkaptonuria u osób po 30 roku życia daje charakterystyczny przebieg kliniczny. Obserwuje się bóle i zapalenie stawów kręgosłupa, ciemne zabarwienie moczu i twardówek oczu oraz ciemną pigmentację tkanki łącznej. Wstępna diagnoza może być postawiona na podstawie badania moczu, obejmującego wykazanie obecności kwasu homogentyzynowego metodą chromatografii gazowej ze spektrometrią mas lub tandemową spektrometrią mas z chromatografią cieczową (zwykle 1 do 8 gramów HGA dziennie).

Diagnoza molekularna opiera się na identyfikacji mutacji genu oksydazy kwasu homogentyzynowego (HGD) wywołujących chorobę. Wykonanie badań genetycznych potwierdzających obecność mutacji jest niezbędne do objęcia pacjenta i jego krewnych poradnictwem genetycznym oraz oszacowaniem ryzyka wystąpienia alkaptonurii u potomstwa chorego.

Innymi metodami wykorzystywanymi w procesie diagnostycznym alkaptonurii mogą być również badania obrazowe (TK, RTG) służące do wykrycia zwyrodnieniowych zmian stawowych oraz badanie mikroskopowe uwidaczniające złogi barwnika we fragmentach tkankowych.

Czy alkaptonuria jest dziedziczna?

Alkaptonuria dziedziczona jest w sposób autosomalny recesywny. Rodzice zazwyczaj są bezobjawowymi nosicielami choroby, a ryzyko wystąpienia mutacji u dziecka wzrasta gdy rodzice są spokrewnieni. Jeżeli oboje rodziców jest nosicielami choroby, to ryzyko jej wystąpienia u potomstwa wynosi 25%, w przypadku wystąpienia mutacji tylko u jednego rodzica, u dziecka nie powinna wystąpić choroba. Częstość występowania alkaptonurii na świecie wynosi od 1:100 000 do 1:250 000 urodzeń. Największą ilość przypadków alkaptonurii odnotowuje się na Słowacji i Dominikanie.                 

Alkaptonuria u dzieci

W okresie niemowlęcym, jednym z obserwowanych objawów klinicznych choroby może być ciemne zabarwienie pieluszek dziecka przez mocz zawierający duże ilości kwasu homogentyzynowego. U niektórych niemowląt objaw ten może nie występować ze względu na niskie pH moczu. W okresie dzieciństwa i młodości zazwyczaj nie obserwuje się charakterystycznych objawów wskazujących na alkaptonurię. Tylko u niektórych dzieci może pojawić się ciemne przebarwienie skóry w pachwinach i pod pachami lub ciemne zabarwienie woskowiny usznej.

Alkaptonuria u dorosłych                                                

Charakterystyczne symptomy alkaptonurii obserwowane są u dorosłych w 3. lub 4. dekadzie życia. Zalicza się do nich niebiesko-czarną pigmentację tkanki łącznej (ochronozę) na skutek nagromadzenie HGA i produktów jego utleniania. Pacjenci mają ciemno zabarwione twardówki oczu (objaw Oslera) a odkładanie pigmentu może być również widoczne w spojówce i rogówce. Opisana pigmentacja struktur oka nie wpływa na proces widzenia. Obserwuje się niebiesko-szarą pigmentację chrząstki ucha a pigment może pojawić się również w woskowinie i pocie, powodując przebarwienia ubrań. Ciemnopurpurowe zabarwienia widoczne są również na skórze dłoni. U pacjentów stwierdza się zapalenie stawów, często rozpoczynające się w kręgosłupie i przypominające zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa. U pacjentów z alkaptonurią częściej stwierdza się niedoczynność tarczycy i kamicę gruczołu krokowego. Odkładanie się pigmentu w zastawkach serca i naczyniach krwionośnych prowadzi do zwapnienia zastawki aorty lub zastawki mitralnej. W nerkach dochodzi do odkładania się złogów i występowania kamicy nerkowej.  

Obecnie u pacjentów z alkaptonurią stosuje się wyłącznie leczenie objawowe polegające na łagodzeniu dolegliwości bólowych związanych z zapaleniem stawów oraz wprowadza się modyfikacje diety polegające na zmniejszeniu ilości spożywanej tyrozyny i fenyloalaniny. Pacjent poddawany jest również zabiegom fizjoterapeutycznym i ortopedycznym mającym na celu poprawę jakości życia.

Bibliografia:

1. Davison AS, Norman BP. Alkaptonuria – Past, present and future. Adv Clin Chem. 2023;114:47-81.
2. G. Drewa, T. Ferenc, Genetyka medyczna, Podręcznik dla studentów. Wydawnictwo: URBAN & PARTNER, Wrocław 2011.
3. J. Bal. Genetyka medyczna i molekularna. Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 2017
4. J. H. Bradley, D. R. Johnson, B. R. Pober Genetyka medyczna. Wydawnictwo Lekarskie PZWL 2009.
5. L.B. Jorde i in., Genetyka medyczna, Elsevier Urban & Partner, Wrocław 2012.