Czym jest dysgenezja gonad?

Dysgenezja gonad to zjawisko nieprawidłowego wykształcenia lub całkowitego braku jajników i jąder. Wada ta wykształca się już w trakcie życia płodowego i może występować w przebiegu innych chorób genetycznych. W poniższym artykule charakteryzujemy przyczyny i rodzaje dysgenezji gonad oraz opisujemy badania wykonywane w trakcie procesu diagnostycznego pacjenta.

Co to jest dysgenezja gonad?

Dysgenezja gonad to rzadko występująca wada rozwojowa, która polega na nieprawidłowym wykształceniu się gruczołów rozrodczych (jądra lub jajniki) męskich lub żeńskich, nazywana jest inaczej niedorozwojem gonad.  Wada ta powoduje nieprawidłowe funkcjonowanie gospodarki hormonalnej organizmu ze względu na niedobór hormonów produkowanych przez jądra lub jajniki. Skutkuje to brakiem dojrzewania płciowego i niewykształceniem 2- i 3- rzędowych cech płciowych. Dysgenezja gonad najczęściej prowadzi do bezpłodności.                

Jak rozwija się płeć gonadalna?        

Kształtowanie się płci człowieka zachodzi już w okresie płodowym i zależy ono od uwarunkowań genetycznych. Decydującą rolę w wykształceniu płci męskiej u płodu odgrywa gen SRY (sex-determining region Y), zlokalizowany na chromosomie Y. Białko kodowane przez ten gen zapoczątkowuje ekspresję innych genów, które są odpowiedzialne za powstanie aktywnego hormonalnie jądra płodowego. Kluczowy okres dla warunkowania płci człowieka to około 7-20 tydzień życia płodowego. Jeżeli nie nastąpi ekspresja genu SRY w określonym czasie to uruchamiany zostaje żeński szlak molekularny, który prowadzi do wykształcenia jajników. Do około 8 tygodnia życia płodowego narządy płciowe zewnętrzne są niewykształcone i mogą kształtować się w męskie lub żeńskie narządy płciowe. Rozwój płci jest procesem wieloetapowym i w kolejnych tygodniach życia płodowego dochodzi do zmian hormonalnych, które warunkują prawidłowe wykształcenie narządów płciowych żeńskich lub męskich. Kształtowanie płci trwa aż do momentu dorosłości, kiedy rozwijają się 2- i 3- rzędowe cechy płciowe (płeć fenotypowa), płeć psychoseksualna i płeć gonadalna.       

Przyczyny i rodzaje dysgenezji gonad

Wyróżnia się następujące typy dysgenezji gonad:

1. zespół czystej dysgenezji gonad – zespół Swyera (ang. Swyer syndrome) – choroba wywołana jest mutacją utraty funkcji genu SRY. Pacjenci mają męski kariotyp (46, XY) i żeńskie narządy płciowe wewnętrzne (macicę, pochwę, jajowody). U chorych występuje pierwotny brak miesiączki i nie wykształcają się 3-rzędowe cechy płciowe, nie stwierdza się obecności jajników. Pacjenci zazwyczaj identyfikują się z płcią żeńską.
2. dysgenezja jąder w zespole Klinefeltera – najczęstszą przyczyną wystąpienia zespołu Klinefeltera jest obecność jednego dodatkowego chromosomu X (kariotyp 47,XXY). Opisana wada genetyczna powstaje w wyniku zjawiska nondysjunkcji, czyli nieprawidłowego podział chromosomów podczas mejozy, w trakcie którego dochodzi do powstania komórek rozrodczych. Choroba ta jest diagnozowana wyłącznie u mężczyzn.
3. dysgenezja jąder w zespole Turnera – przyczyną zespołu Turnera jest całkowity lub częściowy brak jednego chromosomu X. Choroba ta dotyczy noworodków płci żeńskiej. U około 90% chorych występuje dysgenezja gonad. Pod względem histologicznym jajniki mają postać pasm łącznotkankowych, które nie spełniają swoich funkcji. U pacjentek zazwyczaj nie występuje miesiączka, w badaniach laboratoryjnych widoczny jest wzrost stężenia gonadotropin (FSH i LH) oraz spadek poziomu estrogenów.
4. mieszana dysgenezja gonad – u pacjenta oprócz dysgenetycznego jądra występuje aplastyczna gonada (gonada posiadająca cechy histologiczne jajnika i jądra), gonada całkowicie zmieniona przez nowotwór lub druga gonada nie występuje wcale.    

Innymi przyczynami dysgenezji gonad u pacjentów mogą być mutacje genów: SOX9, GATA4, FOG2, NR5A1, WT1, DHH, CBX2, ATRX, MAP3K1, CYP21A2 i FGF9 i rearanżacje chromosomowe: delecje obejmujące DMRT1 (9p) lub EMX2 (10q), duplikacja Xp21 (DAX1/NROB1).                 

Dysgenezja gonad – objawy

Objawami dysgenezji gonad oprócz nieprawidłowo wykształconych narządów płciowych zewnętrznych i wewnętrznych oraz braku dojrzewania są:

• u kobiet: zaburzenie procesu miesiączkowania/całkowity brak miesiączki, zanik endometrium, obniżone libido, niski poziom żeńskich hormonów płciowych, osteoporoza, niewykształcenie 2- i 3- rzędowych cech płciowych.
• u mężczyzn: brak typowego owłosienia na twarzy, brak mutacji głosu, niskie libido, eunuchoidyzm (kobieca budowa ciała), wysoki wzrost, ginekomastia, azoospermia (brak plemników w spermie)

Diagnostyka dysgenezji gonad    

Diagnostyka dysgenezji gonad jest procesem złożonym w którym wykorzystywane są techniki obrazowe, badania laboratoryjne oraz badania molekularne, Istotną rolę odgrywa również wywiad lekarski i badanie fizykalne. Badania obrazowe (np. USG) umożliwiają uwidocznienie obecności lub braku wewnętrznych narządów płciowych. Pacjentom wykonywane są również badania hormonalne (m.in. oznaczenie poziomu LH, FSH, testosteronu, progesteronu).                                              

Badania           

Badania molekularne umożliwiają wykrycie mutacji genowych odpowiedzialnych za rozwój dysgenezji gonad. Zastosowanie znalazła technika WES (ang. whole exome sequencing), która polega na sprawdzeniu sekwencji kodującej wszystkich genów i porównaniu jej z próbką kontrolną lub technika sekwencjonowania nowej generacji – NGS (ang. Next Generation Sequencing) umożliwiająca sekwencjonowanie całego genomu.                                                        

Bibliografia:

1. Nishi MY, Costa EM, Oliveira SB, Mendonca BB, Domenice S. The role of SRY mutations in the etiology of gonadal dysgenesis in patients with 45,X/46,XY disorder of sex development and variants. Horm Res Paediatr. 2011;75(1):26-31.
2. Steiner M, Saenger P. Turner Syndrome: An Update. Adv Pediatr. 2022 Aug;69(1):177-202.
3. Lanfranco F, Kamischke A, Zitzmann M, Nieschlag E. Klinefelter’s syndrome. Lancet. 2004 Jul 17-23;364(9430):273-83.