Choroby genetyczne – 5 wybranych chorób genetycznych i ich przyczyny

Przyczyny występowania chorób genetycznych są zróżnicowane. Mogą być one następstwem nieprawidłowej budowy lub liczby chromosomów albo mutacji genów. Choroba genetyczna może być dziedziczona przez potomstwo jednak istnieją również takie, które nie są przekazywane następnym pokoleniom. W artykule wyjaśnimy jakie są przyczyny chorób genetycznych, w jaki sposób mogą być dziedziczone oraz krótko scharakteryzujemy wybrane choroby takie jak: zespół Gilberta, zespół Marfana, chorobę Fabry’ego, kwasicę izowalerianową oraz wrodzoną łamliwość kości.

Przyczyny chorób genetycznych

Przyczyną powstania choroby genetycznej jest wystąpienie niekorzystnych zmian w DNA człowieka, które mogą być dziedziczone po rodzicach lub powstawać na skutek przypadkowych mutacji. Jeżeli mutacja genetyczna występuje tylko w komórkach w wybranych komórkach (somatycznych) wtedy mówimy o chorobach genetycznych niedziedziczących się. Mutacje dotyczące materiału genetycznego wszystkich komórek ciała w tym komórek płciowych powodują wystąpienie chorób genetycznych dziedziczących się. Większość chorób genetycznych zaliczana jest do tzw. chorób rzadkich czyli takich, które występują u mniej niż 1 na 2000 urodzeń.

Rodzaje chorób genetycznych

Choroby genetyczne można podzielić na kilka głównych grup:

• Choroby chromosomowe – w których całe chromosomy lub ich duże segmenty podlegają zwielokrotnieniu  lub utracie (zespół Downa, zespół Klinefeltera)
• Choroby jednogenowe – defekty genetyczne dotyczą pojedynczych genów (mukowiscydoza, hemofilia)
• Choroby wieloczynnikowe – które wynikają z zaburzeń wielu genów oraz wpływu czynników środowiskowych (np. cukrzyca)
• Choroby mitochondrialne – wynikające z zaburzeń genetycznych występujących w DNA mitochondrialnym (dziedziczna neuropatia nerwu wzrokowego).

Zespół Gilberta

Zespół Gilberta to choroba metaboliczna uwarunkowana genetycznie, zaliczana do łagodnych hiperbilirubinemii czynnościowych. U pacjentów obserwowany jest okresowy, zazwyczaj niewielki wzrost poziomu bilirubiny we krwi. Zespół Gilberta diagnozowany jest częściej u mężczyzn, występuje u około 3-10% populacji. Jednak ze względu na łagodny przebieg choroby część pacjentów może pozostać niezdiagnozowana, przez co faktyczny odsetek zachorowań może być wyższy. Pierwsze objawy choroby mogą pojawić się już u dzieci, jednak najczęściej ujawniają się w wieku około 20-30 lat.

Przyczyną zespołu Gilberta jest mutacja genu UGT1A1. Wystąpienie mutacji powoduje powstanie zaburzeń w przekształcaniu bilirubiny w komórkach wątroby. Efektem tego zakłócenia jest wzrost stężenia bilirubiny (>4–5 mg/dl) we krwi. Zespół Gilberta dziedziczy się najczęściej autosomalnie recesywnie, ale w populacji azjatyckiej zaobserwowano również objawy choroby u pacjentów z defektem genu w jednym allelu.

Jakie są objawy zespołu Gilberta?

Przebieg zespołu Gilberta w wielu przypadkach może być bezobjawowy. Najczęściej występującymi objawami są:

• zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej we krwi
• przejściowe zażółcenie skóry i/lub twardówek oczu
• dolegliwości żołądkowo-jelitowe
• osłabienie
• zła tolerancja pokarmów bogatotłuszczowych

Objawy mają charakter okresowy, przemijający oraz zróżnicowane nasilenie. Nasilenie objawów mogą wywołać takie czynniki jak:

• duży wysiłek fizyczny
• dieta wysokotłuszczowa
• niektóre leki
• stres
• infekcje
• odwodnienie

Zespół Gilberta nie wymaga leczenia farmakologicznego. Zaleca się stosowanie diety z ograniczeniem pokarmów wysokotłuszczowych oraz alkoholu i regularne spożywanie posiłków. Należy również ograniczyć ryzyko wystąpienia czynników sprzyjających zwiększeniu stężenia bilirubiny we krwi.

Diagnostyka zespołu Gilberta

Zespół Gilberta diagnozuje na podstawie występujących objawów klinicznych i wyników badań laboratoryjnych. Jednoznaczne rozpoznanie można postawić na podstawie wyników badań molekularnych, potwierdzających obecność mutacji genu. Badanie genetyczne polega na wyizolowaniu DNA z materiału biologicznego pobranego od pacjenta i analizie pod kątem mutacji genu UGT1A1 zlokalizowanego na chromosomie 2.

Choroba Fabry’ego

Choroba Fabry’ego to choroba genetyczna sprzężona z chromosomem X. Wywołana jest mutacją w genie GLA, kodującym białko – α-galaktozydazę. U pacjentów dochodzi do nagromadzenia sfingolipidiów w mięśniach gładkich, kłębuszkach nerkowych i nabłonku naczyń krwionośnych, upośledzającego ich funkcję. Objawy choroby Fabry’ego częściej pojawiają się u mężczyzn niż kobiet. Kobiety, które są nosicielkami zmutowanego genu mogą nie wykazywać objawów klinicznych lub wykazywać tylko część z nich. Częstość występowania tej choroby w Polsce wynosi około 2,5 : 100  000 urodzeń.

Objawy choroby Fabry’ego

Pierwsze objawy choroby Fabry’ego pojawiają się już we wczesnym dzieciństwie jako ostry lub przewlekły, piekący ból w obrębie dłoni i stóp. Czas trwania bólu jest zróżnicowany – od kilku minut do kilku tygodni. Napady bólu mogą być nasilone pod wpływem wysiłku fizycznego. Na skórze pojawiają się charakterystyczne zmiany w postaci ciemnoczerwonych skupisk małych naczyń krwionośnych, które nie bledną pod wpływem ucisku. U pacjentów z zespołem Fabry’ego mogą pojawić się również:

• Zawroty głowy, zaburzenia równowagi
• Zmęczenie, osłabienie
• Choroby oczu
• Uszkodzenie słuchu
• Wysypki skórne
• Zaburzenia regulacji temperatury ciała
• Zaburzenia wydzielania potu
• Dolegliwości żołądkowo – jelitowe
• Bóle kostno – mięśniowe
• Kardiomiopatie, zaburzenia rytmu serca, zawał serca
• Uszkodzenia nerek

Najgroźniejszym objawem choroby są wczesne epizody udarowe. Pacjenci z chorobą Fabry’ego najczęściej umierają z powodu zawału serca lub udaru mózgu. Leczenie może polegać na podawaniu rekombinowanej α-galaktozydazy A, co wpływa na polepszenie przepływu mózgowego, stanu nerek i układu krążenia. Dodatkowo pacjenci leczeni są objawowo lekami przeciwbólowymi, jak również wdraża się leki przeciwpłytkowe jako profilaktykę udaru.

Diagnostyka choroby Fabry’ego

Najczęściej potwierdzeniem rozpoznania choroby Fabry’ego są wyniki badań biochemicznych, wskazujące na obniżoną aktywność enzymatyczną α-galaktozydazy A. Chorobę Fabry’ego można również wykryć stosując testy genetyczne polegające na analizie sekwencji regionu kodującego genu GLA.

Kwasica izowalerianowa

Kwasica izowalerianowa dziedziczona jest autosomalnie recesywnie. Wywołana jest mutacją w genie IVD, który koduje enzym – dehydrogenazę izowalerylo-CoA. W chorobie tej występują problemy z metabolizmem aminokwasu – leucyny. Kwasica izowalerianowa charakteryzuje się dużą zmiennością kliniczną.

Objawy kwasicy izolwalerianowej

Spektrum objawów tej choroby jest dość szerokie i obejmuje zarówno łagodne zmiany jak i  zagrażające życiu. Wczesne objawy choroby można niekiedy zaobserwować już w okresie niemowlęcym. Są to problemy z karmieniem, brak energii, drgawki lub wymioty. Łagodniejsza postać choroby może ujawnić się dopiero w okresie dziecięcym i dawać objawy takie jak: zaburzenia koncentracji, znużenie, nudności i wymioty, utrata apetytu. Czasem u dzieci obserwowane są również zaburzenia rozwoju intelektualnego i motorycznego, napady drgawkowe oraz inne zaburzenia neurologiczne.

Kluczową rolę odgrywa wczesne wykrycie choroby, co umożliwia wdrożenie odpowiedniego leczenia. U pacjentów stosuje się dietę ograniczającą spożycie pokarmów bogatych w leucynę (np. mleko, jaja, wołowina). W wielu przypadkach zaleca się również doustną suplementację glicyny i L-karnityny.

Diagnostyka kwasicy izowalerianowej

Diagnostyka kwasicy izowalerianowej może obejmować badanie genetyczne analizujące gen IVD, którego mutacje są odpowiedzialne za wystąpienie choroby. Wykrycie tej choroby jest możliwe również w ramach programu badań przesiewowych noworodków w Polsce.

Zespół Marfana

Zespół Marfana jest chorobą uwarunkowaną genetycznie, której przyczyną jest mutacja genu FBN1 zlokalizowanego w chromosomie 15. Gen ten koduje białko fibrylinę 1. Występująca mutacja powoduje zaburzenia syntezy elastyny i uszkodzenie włókien sprężystych. Częstość występowania zespołu Marfana wynosi około 1:5000. Zespół Marfana jest jedną z najczęściej występujących chorób genetycznych tkanki łącznej, dziedziczona jest w sposób autosomalny dominujący. Zespół Marfana charakteryzuje duża zmienność objawów.

Objawy zespołu Marfana

U pacjentów ze zdiagnozowanym zespołem Marfana obserwuje się zmiany strukturalne i zaburzenia funkcjonowania układu mięśniowo – szkieletowego, układu krążenia oraz narządu wzroku.  Patologiczne zmiany chorobowe mogą zachodzić również w innych narządach co powoduje że zespół Marfana charakteryzuje się różnorodnymi objawami klinicznymi do których należą:

• Długa i wąska twarz
• Wysoki wzrost
• Dysproporcje budowy ciała
• Wysokie podniebienie
• Słabo wykształcone policzki
• Cienkie i długie palce u rąk (arachnodaktylia)
• Mała żuchwa
• Stłoczenie zębów
• Nadmierna ruchomość w stawach kończyny dolnej i górnej
• Płaskostopie
• Lejkowaty kształt klatki piersiowej
• Zaburzenia koordynacji ruchowej
• Zmniejszona ilość podskórnej tkanki tłuszczowej

U pacjentów z zespołem Marfana mogą występować również wady narządu wzroku takie jak: krótkowzroczność, astygmatyzm, jaskra, hipoplazja tęczówki, zaćma, odwarstwienie siatkówki, zapadnięcie gałki ocznej w oczodole. Mogą występować również zaburzenia układu sercowo-naczyniowego, układu nerwowego, oddechowego i układu pokarmowego. U około 75% pacjentów cechy kliniczne tej choroby występują również u jednego z rodziców. Inne przypadki choroby mogą być uwarunkowane przez mutacje de novo.

Terapia zespołu Marfana polega głównie na zapobieganiu lub leczeniu jego objawów związanych z dysfunkcją wielu narządów. Pacjenci podlegają regularnym kontrolom lekarskim.

Diagnostyka zespołu Marfana

Problemy diagnostyczne pacjentów z zespołem Marfana dotyczą przede wszystkim trudności wynikających ze zróżnicowanego obrazu klinicznego, charakteryzującego się zmiennym stopniem nasilenia zmian patologicznych w poszczególnych układach i narządach. Rozpoznanie zespołu Marfana związane jest ze spełnieniem określonych kryteriów klinicznych, analizą rodowodu, badaniem echokardiograficznym oraz badaniem narządu wzroku. Obecność mutacji genu FBN1 można stwierdzić na podstawie przeprowadzonych badan genetycznych.

Wrodzona łamliwość kości

Wrodzona łamliwość kości (Osteogenesis imperfecta) inaczej „choroba kruchych kości”to choroba genetyczna tkanki łącznej, charakteryzująca się występowaniem zaburzeń w strukturze kolagenu. Dziedziczona jest w sposób autosomalny dominujący i ma związek z mutacjami genów COL1A1 i COL1A2. Częstość występowania tej choroby wynosi około 1:10 000 – 1:20 000. U pacjentów obserwuje się występowanie częstych złamań i nieprawidłowego ukształtowania kości długich, wynikających z obniżonej gęstości kości.

Objawy wrodzonej łamliwości kości

Różnorodność fenotypowa wrodzonej łamliwości kości spowodowała wyodrębnienie kilku klas tej choroby. Do najczęściej występujących objawów zaliczamy:

• Niski wzrost
• Częste złamania kości w wieku dziecięcym
• Nieprawidłowe ukształtowanie (wygięcie) kości długich
• Giętkość kości
• Delikatne uzębienie
• Skolioza
• Wiotkość więzadłowa
• Niebieskie zabarwienie twardówek
• Niedosłuch o późnym początku
• Osteopenia

Podstawowa terapia tej choroby genetycznej polega na zapobieganiu i leczeniu złamań oraz modyfikacji stylu życia.

Diagnostyka wrodzonej łamliwości kości

Podejrzenie występowania „choroby kruchych kości” można wysunąć na podstawie występujących u pacjenta objawów klinicznych oraz analizy rodowodu. Zmiany kostne charakterystyczne dla tej jednostki chorobowej można zaobserwować również w obrazie radiologicznym szkieletu. Ostatecznym potwierdzeniem jest badanie genetyczne identyfikujące występowanie mutacji w genach COL1A1 i COL1A2.

Choroby genetyczne – badania profilaktyczne

Ze względu na ograniczone możliwości leczenia chorób genetycznych, istotną rolę odgrywa profilaktyka pierwotna i wtórna.

Profilaktyka pierwotna może być zastosowana w przypadku genetycznych chorób wieloczynnikowych. Kluczowe jest poznanie czynników środowiskowych, które sprzyjają wystąpieniu predyspozycji genetycznych do pewnych chorób. Przykładem jest profilaktyka pierwotna wad cewy nerwowej u płodu, która polega na przyjmowaniu przez kobiety przed ciążą i w trakcie I trymestru, kwasu foliowego.

Profilaktyka wtórna polega na wykonywaniu genetycznych badań prenatalnych, w szczególności u ciężarnych, u których w rodzinie istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia określonej choroby genetycznej. Poprzez zastosowanie molekularnych metod analizy DNA, metod biochemicznych,  enzymatycznych i obrazowania płodu możliwe jest wykrycie wielu wad genetycznych już w trakcie życia płodowego.

Obecnie dostępne na rynku nieinwazyjne testy prenatalne (NIPT) opierające się m.in. na technice sekwencjonowania nowej generacji – NGS, są w stanie określić ryzyko wystąpienia ponad 430 zespołów delecji i duplikacji, trisomii chromosomów 21, 18, 13, aneuploidii chromosomów płci oraz określić ryzyko mozaikowatości w przypadku wykrycia trisomii. Materiałem biologicznym pobieranym do badania jest krew matki z której izolowany jest materiał genetyczny dziecka (tzw. pozakomórkowy, płodowy DNA, cffDNA).

Istotnym elementem profilaktyki wtórnej są również populacyjne programy badań przesiewowych noworodków w kierunku określonych chorób genetycznych, dziedziczonych najczęściej autosomalnie recesywnie (np. mukowiscydoza, fenyloketonuria).

Nowoczesna diagnostyka genetyczna oparta o technologię NGS pozwala wykrycie nosicielstwa chorób i tym samym  określenie ryzyka dla danej pary urodzenia dziecka z chorobą genetyczną  (badania prekoncepcyjne). Technologia sekwencjonowania wysokoprzeputstowego pozwala również na  szeroką analizę kilkudziesięciu wrodzonych chorób genetycznych u noworodków i małych dzieci. Im wcześniej wykryta choroba genetyczna u dziecka, tym większe szanse na odpowiednie postepowanie terapeutyczne, które w dużym stopniu może wpłynąć na  obraz kliniczny choroby. 

Bibliografia:

1. G. Drewa, T. Ferenc, Genetyka medyczna, Podręcznik dla studentów. Wydawnictwo: URBAN & PARTNER, Wrocław 2011.
2. L.B. Jorde i in., Genetyka medyczna, Elsevier Urban & Partner, Wrocław 2012.
3. J. Bal. Genetyka medyczna i molekularna. Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 2017
4. S. Więcek, I. Jankowska, J. Kwiecień, A. Liberek, Zespół Gilberta – standard diagnostyczno – terapeutyczny. Standardy Medyczne/Pediatria, 2019, T 16.
5. P. Papier, M. Waliszewska-Prosół, Diagnostyka różnicowa choroby Fabry’ego. Neurologia po dyplomie, 2021, 01.
6. J. H. Bradley, D. R. Johnson, B. R. Pober Genetyka medyczna. Wydawnictwo Lekarskie PZWL 2009.
7. Rządowy program badań przesiewowych noworodków w Polsce na lata 2019-2022.