Epigenetyka – czym jest i czym się zajmuje?

Epigenetyka to dziedzina nauki, która odpowiada za badanie zmian poziomu ekspresji genów. Pierwsze badania dotyczące epigenetyki pochodzą z lat 40. XX wieku, ich autorem był embriolog Conrad Hala Waddington. W swojej pracy zajmował się on badaniem mechanizmów warunkujących rozwój organizmów wyższych.

Czym jest epigenetyka?

Epigenetyka skupia się na zmianie ekspresji genów, która nie jest związana ze zmianami kolejności nukleotydów w DNA, ale wynika z oddziaływania na organizm żywy czynników zewnętrznych. Wszystkie komórki ludzkiego organizmu zawierają taki sam genotyp, czyli mają praktycznie taką samą informację genetyczną. Jednak w zależności od lokalizacji i funkcji, jaką spełniają, mogą wykazywać odmienne cechy fenotypowe. Odmienności w morfologii i fizjologii komórek zawierających ten sam genotyp wynikają z różnego wykorzystania tej samej informacji genetycznej przez różne komórki. 

Słowo epigenetyka pochodzi z połączenia prefiksu z języka greckiego epi – co oznacza „ponad” oraz słowa genetyka. Epigenetyka bada również mechanizmy, przez które czynniki zewnętrzne mogą powodować trwałe zmiany w poziomie ekspresji genów i w wielu przypadkach zwiększają wrażliwość na choroby związane np. ze stresem. Wszelkie zmiany i modyfikacje epigenetyczne, które zachodzą w organizmie, mogą mieć stały charakter i mogą podlegać dziedziczeniu. 

Modyfikacje DNA – co to jest?

Należy pamiętać, że prawidłowy rozwój organizmu i różnicowanie komórek pluripotencjalnych (komórki przekształcające się w dowolny rodzaj komórek somatycznych) w komórki pełniące w późniejszym etapie rozwoju różne funkcje w organizmie, uzależnione jest od poprawnego funkcjonowania regulacji epigenetycznej. Różne mechanizmy epigenetyczne mogą oddziaływać ze sobą, powodując zwiększenie lub zmniejszenie ekspresji danego genu. 

Biorąc pod uwagę poziom, na którym działają określone mechanizmy genetyczne, możemy wyróżnić mechanizmy na poziomie białek histonowych oraz mechanizmy działające na poziomie DNA lub chromatyny. Trzeba pamiętać, że działanie wszystkich mechanizmów epigenetycznych podlega poniższym regułom:

• mechanizm regulacji epigenetycznej nie wywołuje zmian w sekwencji nukleotydów w DNA;
• utworzony z udziałem mechanizmów epigenetycznych wzór epigenetyczny utrzymuje się w trakcie różnicowania i podziału komórek;
• wzór epigenetyczny jest rozpoznawany przez określone aparaty transkrypcyjne, umożliwiając tym samym ekspresję lub wyciszanie wybranych genów w zdefiniowanym czasie;
• epigenetyczna regulacja poziomu ekspresji genów powinna mieć potencjalnie odwracalny charakter (co ma znaczenie fizjologiczne) oraz potencjalne działanie terapeutyczne, w szczególności w przypadku mechanizmów epigenetycznych, które dotyczą komórek somatycznych;
• wzór epigenetyczny, który powstaje w komórkach, może mieć charakter losowy lub może zależeć od pochodzenia rodzicielskiego.

Aby zaszły określone mechanizmy epigenetyczne, niezbędny jest współudział wielu białek, które odpowiedzialne są za ustanowienie wzoru epigenetycznego oraz usunięcie lub rozpoznanie modyfikacji epigenetycznych. 

Mechanizmy epigenetyczne

Wyróżnia się następujące mechanizmy epigenetyczne:

1. Metylacja DNA – wprowadzenie grup metylowych do cytozyny w DNA w okolicy obszarów bogatych w sekwencje CpG (dinukleotydy cytozyna-grupa fosforanowa-guanina). W reakcji uczestniczą metylotransferazy DNA. Metylacja DNA jest jednym z najlepiej poznanych mechanizmów epigenetycznych. Metylacja DNA, oprócz wpływu na poziom ekspresji genów, uczestniczy w procesach inaktywacji chromosomu X, piętnowania rodzicielskiego, ochrony stabilności genomu na skutek wyciszania sekwencji powtórzonych (transpozonów DNA, retrowirusów) oraz procesach kontroli rozwoju zarodka. Metylacja DNA może być procesem odwracalnym, a usunięcie metylacji z promotora genu będzie powodowało przywrócenie jego funkcji. Grupy metylowe z DNA usuwa się na dwa sposoby: pasywnie i aktywnie. W procesie aktywnym wykorzystuje się enzymy usuwające grupy metylowe. W procesie biernym grupy metylowe nie będą syntetyzowane w nowym, replikowanym DNA a powtarzające się podziały komórek będą powodowały zmniejszenie metylacji w kolejnych podziałach. Proces demetylacji DNA ma szczególne znaczenie w opracowaniu nowych metod leczenia chorób wynikających ze zmian metylacji DNA. Demetylacja DNA umożliwia przywrócenie funkcji genów deaktywowanych przez metylację.
2. Zmiana struktury chromatyny – poprzez modyfikację białek histonowych, które pośrednio wpływają na kształt chromatyny.
3. Modyfikacje kowalencyjne białek histonowych.
4. Niekodujący RNA.

Przeczytaj również: Polimorfizm genetyczny – czym jest? Rodzaje i diagnostyka.

Zastosowanie epigenetyki w medycynie

Wraz z ukazywaniem się nowych badań i publikacji naukowych z epigenetyki, opisana dziedzina nauki zyskuje coraz większe znaczenie w medycynie, m.in. w definiowaniu przyczyn i metod leczenia określonych jednostek chorobowych oraz określaniu podłoża molekularnego wielu zaburzeń zdrowotnych. 

Obecnie trwają badania nad zastosowaniem mechanizmów epigenetycznych w leczeniu zespołów mielodysplastycznych z wykorzystaniem leków demetylujących oraz potencjalnego wpływu kwasu walproinowego na epigenom. W fazie badań są również nowe terapie przeciwnowotworowe. Mogłyby one wpłynąć na epigenom komórek rakowych, powodując jego modyfikacje prowadzące do śmierci komórek nowotworowych. Dodatkowo metylacja DNA może być biomarkerem stanu biologicznego lub klinicznego organizmu, umożliwiającym wczesne wykrycie chorób, personalizację terapii, ocenę ryzyka wystąpienia choroby u osób zdrowych oraz monitorowanie nawrotów choroby.

Co można dziedziczyć?

Cechy, które dziedziczymy po przodkach, zapisane są głównie w genomowym DNA. Obecnie prowadzone badania naukowe sugerują, że informacja epigenetyczna może być również dziedziczona poprzez metylację DNA, modyfikacje histonów i małe RNA. 

Najprawdopodobniej narażenie przodków na działanie substancji toksycznych, stresu czy nieprawidłowego odżywiania może wpłynąć na wystąpienie epigenetycznego międzypokoleniowego dziedziczenia chorób oraz pojawienia się zmiennego fenotypu. Niekorzystne czynniki zewnętrzne mogą wpłynąć na przeprogramowanie linii zarodkowej, a powstające epimutacje mogą zwiększyć podatność kolejnych pokoleń potomków na choroby.

Epigenetyka – wpływ na zdrowie

Regulacja epigenetyczna zachodząca w organizmie jest procesem złożonym. Wszelkie zakłócenia tego procesu mogą prowadzić do nieprawidłowej ekspresji genów, powodując wystąpienie zaburzeń rozwojowych. Nieprawidłowa regulacja epigenetyczna może prowadzić do wystąpienia chorób związanych z nałożeniem nieprawidłowego wzoru epigenetycznego lub chorób związanych z defektem w genach kodujących modyfikatory epigenetyczne. Choroby wynikające z nałożenia nieprawidłowego wzoru epigenetycznego można podzielić na dwie grupy. Są to choroby ze zmianą epigenetyczną obejmującą pojedynczy gen i choroby związane z defektem piętnowania rodzicielskiego. 

Rodzicielskie piętnowanie genomowe, inaczej imprinting genomowy, polega na różnym stopniu metylacji genów i histonów w komórkach rozrodczych zachodzącym w czasie powstawania i różnicowania gamet (gametogeneza). 

Przypuszcza się, że zmiany epigenetyczne dotyczące pojedynczego genu występują m.in. w zespole łamliwego chromosomu X lub dystrofii twarzowo-łopatkowo-ramieniowej. 

Choroby wynikające z defektu piętnowania rodzicielskiego są stosunkowo rzadkie, najczęściej jako przyczynę choroby stwierdza się obecność delecji. Niektóre przypadki chorób mogą wynikać z zaburzeń imprintingu genomowego, wynikających z obecności disomii jednorodzicielskiej. 

Przykładami chorób, których etiologię można wiązać z zaburzeniami procesu piętnowania rodzicielskiego, są: 

• zespół Pradera-Williego,
• zespół Angelmana, 
• zespół Beckwitha-Wiedemanna i zespół Silvera-Russella, 
• przejściowa cukrzyca noworodkowa typu I, 
• pseudohypoparatyroidyzm, 
• zespół Temple i zespół Kagami-Ogata. 

Aby wykryć choroby związane z defektem piętnowania rodzicielskiego, przeprowadza się diagnostykę molekularną. Polega ona na analizie metylacji DNA w locus sprzężonym z chorobą.

Obecnie prowadzone badania wskazują, że zmiany epigenetyczne prowadzące do zaburzeń ekspresji wybranych genów mogą być przyczyną rozwoju chorób cywilizacyjnych i nowotworowych. Przypuszcza się, że zmiany epigenetyczne mogą być również przyczyną rozwoju demencji i otępienia. 

Zobacz także: Czym jest zespół Angelmana? Diagnostyka i przebieg choroby.

Epigenetyka a stres

Badania naukowe sugerują, że traumatyczne wydarzenia w życiu rodziców mogą wpłynąć na zmianę fenotypu biologicznego ich potomstwa. Stres dotykający rodziców może wywołać dziedziczne konsekwencje dla ich dzieci. Potomstwo zestresowanych rodziców, samo może być bardziej podatne na działanie czynników stresogennych. Według danych naukowych, synowie i córki osób, które doświadczyły stresu pourazowego, mogą mieć podwyższony poziom kortyzolu i zmiany w metylacji DNA.