Hemoglobinuria napadowa nocna – co to za choroba i czym grozi?

Hemoglobinuria napadowa nocna (PNH) to jedno z najrzadszych schorzeń hematologicznych, prowadzące do poważnych powikłań. Choroba polega na nocnym rozpadzie czerwonych krwinek, co objawia się m.in. ciemnym zabarwieniem moczu nad ranem. Na czym polega PNH, jakie są jej przyczyny i objawy oraz dlaczego choroba wymaga szybkiej diagnozy i specjalistycznego leczenia?

Czym jest hemoglobinuria napadowa nocna (PNH)?

Hemoglobinuria napadowa nocna (PNH, ang. paroxysmal nocturnal hemoglobinuria) to niezwykle rzadko występująca, nabyta choroba układu krwiotwórczego, związana z mutacją w komórkach macierzystych szpiku kostnego. W jej wyniku dochodzi do produkcji nieprawidłowych krwinek, które nie posiadają białek ochronnych zakotwiczonych w błonie komórkowej. Ich brak sprawia, że krwinki czerwone są szczególnie podatne na atak ze strony układu dopełniacza – elementu odporności wrodzonej. Efektem jest ich wewnątrznaczyniowy rozpad (hemoliza), który najczęściej nasila się w nocy lub nad ranem, prowadząc m.in. do ciemnego zabarwienia porannego moczu wynikającego z obecności cząsteczek hemoglobiny (hemoglobinuria).

PNH nie jest chorobą dziedziczną – mutacja genu PIG-A, odpowiedzialnego za syntezę białek kotwiczących, powstaje spontanicznie w ciągu życia chorego. Z tego powodu choroba może wystąpić u osób bez rodzinnych obciążeń hematologicznych.

PNH często bywa powiązana z innymi schorzeniami układu krwiotwórczego, w szczególności z aplazją szpiku – ciężkim uszkodzeniem komórek krwiotwórczych lub zespołami mielodysplastycznymi. Dlatego też diagnostyka PNH jest szczególnie istotna u pacjentów z niewyjaśnionymi objawami niedokrwistości, trombocytopenii czy leukopenii.

Przyczyny i mechanizm PNH

Bezpośrednią przyczyną PNH jest nabyta mutacja somatyczna w genie PIG-A (genie ang. phosphatidylinositol glycan class A), zachodząca w komórce macierzystej szpiku kostnego. Gen PIG-A odpowiada za produkcję kompleksu enzymatycznego, który jest niezbędny do wytwarzania tzw. lipidowej kotwicy GPI (glikozylofosfatydyloinozytolowej). Kotwica GPI umożliwia przyłączanie szeregu białek ochronnych do powierzchni komórek krwi. Przy jej braku krwinki pozbawione są istotnych białek regulujących aktywność układu dopełniacza – CD55 (ang. decay-accelerating factor) i CD59 (ang. membrane inhibitor of reactive lysis).

W rezultacie układ dopełniacza, który normalnie atakuje jedynie obce komórki, zaczyna uszkadzać i niszczyć własne krwinki czerwone, prowadząc do hemolizy. Proces ten zachodzi przewlekle, ale nasila się szczególnie w nocy, kiedy podczas snu spada pH krwi (staje się bardziej kwasowa), co dodatkowo aktywuje układ dopełniacza. To tłumaczy, dlaczego objawem charakterystycznym dla PNH jest ciemne zabarwienie porannego moczu, spowodowane właśnie obecnością hemoglobiny uwolnionej z rozpadających się erytrocytów.

Co istotne, PNH nie ogranicza się wyłącznie do uszkodzenia erytrocytów. Zmutowane komórki macierzyste w szpiku produkują również nieprawidłowe leukocyty (białe krwinki) oraz płytki krwi (trombocyty), które także mogą wykazywać zwiększoną wrażliwość na uszkodzenie przez układ dopełniacza. Ta wielokomórkowa dysfunkcja wyjaśnia złożony obraz kliniczny PNH – obejmujący nie tylko niedokrwistość hemolityczną, ale także podatność na infekcje oraz ryzyko zakrzepicy.

Objawy hemoglobinurii napadowej nocnej (PNH)

Charakterystycznym objawem hemoglobinurii napadowej nocnej jest wspomniane już ciemno-brunatne zabarwienie moczu oddawanego rano. Ciemna barwa moczu, zwłaszcza po przebudzeniu, powinna zawsze skłonić do diagnostyki w kierunku chorób hemolitycznych, w tym PNH.

Jednak objawy PNH nie ograniczają się tylko do tych zmian. Przewlekły rozpad czerwonych krwinek prowadzi do rozwoju niedokrwistości hemolitycznej, której symptomami są m.in.: osłabienie, szybkie męczenie się, duszność przy wysiłku, kołatanie serca oraz bladość skóry. Objawy są wynikiem zmniejszonej zdolności krwi do przenoszenia tlenu do tkanek.

Z powodu uszkodzenia także innych linii komórkowych krwi, chorzy na PNH mają zmniejszoną liczbę leukocytów, co skutkuje większą podatnością na infekcje. Równocześnie niedobór lub dysfunkcja płytek krwi (trombocytów) prowadzi zarówno do zwiększonej skłonności do krwawień, jak i – paradoksalnie – do zwiększonego ryzyka tworzenia się zakrzepów. Zakrzepica jest jednym z najpoważniejszych i najgroźniejszych powikłań PNH.

Trzeba zaznaczyć, że napady hemoglobinurii nie występują codziennie u wszystkich chorych. Typowe brunatne zabarwienie moczu obserwuje się rzadziej niż w 1/3 przypadków, a u wielu pacjentów przebieg choroby jest skąpoobjawowy lub niespecyficzny. Zdarza się, że przez długi czas dominują tylko objawy ogólnego osłabienia czy nawracających infekcji, co może opóźniać prawidłowe rozpoznanie.

Dodatkowo, objawy hemolizy nasilają się pod wpływem określonych czynników wyzwalających, w tym zakażenia (np. wirusowego), urazów, wysiłku fizycznego, a także zabiegów chirurgicznych czy stosowania niektórych leków. 

Powikłania i zagrożenia PNH

Pomimo że PNH jest najczęściej kojarzona z niedokrwistością hemolityczną, głównym zagrożeniem w tej chorobie są powikłania zakrzepowe. Pacjenci z PNH mają bardzo wysokie ryzyko zakrzepów w nietypowych miejscach jak żyły brzucha, żyły wątrobowe (tzw. zespół Budda-Chiariego), a także żyły mózgowe. Zakrzepica jest najczęstszą przyczyną zgonu u chorych na PNH, a jej wystąpienie zwiększa ryzyko niewydolności wielonarządowej. Powikłania zakrzepowe mogą prowadzić do zatorów, zawałów narządów, a w przypadku zakrzepicy żył wątrobowych – do rozwoju ciężkiej niewydolności wątroby.

Należy również wspomnieć o innych możliwych skutkach PNH, m.in.:

• niewydolności nerek, która jest wynikiem odkładania się hemoglobiny w nerkach. Hemoglobina uwolniona w wyniku hemolizy w PNH powoduje uszkodzenie tego narządu i w skrajnych przypadkach prowadzi do niewydolności; 
• kolce brzusznej wynikającej z uszkodzenia naczyń krwionośnych w jelitach. Ból brzucha ma charakter skurczowy i może świadczyć o obecności mikrozakrzepów w naczyniach trzewnych;
• wśród innych zagrożeń wymienia się również przełomy hemolityczne, wywołane przez czynniki zewnętrzne, np. infekcje, leki, czy stres fizyczny.

Z czasem u części pacjentów może rozwinąć się niewydolność szpiku kostnego (tzw. aplazja szpiku), prowadząca do znacznego niedoboru komórek krwi i potrzeby częstych transfuzji. Dodatkowo PNH sprzyja rozwojowi wtórnych zespołów mielodysplastycznych, a także zwiększa ryzyko przemiany nowotworowej. Jednym z poważniejszych zagrożeń jest wzrost ryzyka rozwoju ostrej białaczki. U chorych na PNH, którzy żyją z chorobą przez dłuższy czas, zmiany w szpiku kostnym mogą prowadzić do rozwoju nowotworów hematologicznych.

Choroba wymaga szybkiej diagnozy i odpowiedniego leczenia, ponieważ bez interwencji medycznej ryzyko poważnych powikłań jest znacznie wyższe. Pacjenci z PNH muszą być regularnie monitorowani przez hematologów i innych specjalistów.

Diagnostyka PNH

Diagnostyka rozpoczyna się od badań laboratoryjnych. Pierwszym krokiem jest rozpoznanie niedokrwistości hemolitycznej, której objawy wskazują na PNH. Typowe wyniki laboratoryjne to niski poziom hemoglobiny, wysoka aktywność LDH (dehydrogenazy mleczanowej), zwiększony  poziom bilirubiny (często pośredniej), a także niski poziom haptoglobiny – białka wiążącego hemoglobinę uwolnioną z rozpadających się erytrocytów. W morfologii krwi pacjenci z PNH często mają też zmniejszoną liczbę leukocytów i płytek krwi. Takie wyniki powinny skłonić lekarza do dalszych testów. Pomocnym narzędziem diagnostycznym jest panel badań oceniających niedokrwistość hemolityczną, w tym np. e-Pakiet badania na anemię. Tego typu testy pozwalają na ocenę morfologii krwi, poziomu żelaza, ferrytyny, witaminy B₁₂ oraz kwasu foliowego, co pomaga wykluczyć inne, częstsze, przyczyny anemii i ustalić, czy rozpoznanie PNH jest prawdopodobne.

Ostateczne rozpoznanie PNH wymaga przeprowadzenia specjalistycznych badań, w tym cytometrii przepływowej, która pozwala wykryć brak białek CD55 i CD59. Nowoczesna wersja tej techniki, test FLAER (ang. flow cytometry assay with erythrocyte labeling) – cytometria przepływowa z oznaczaniem erytrocytów, umożliwia wykrycie populacji komórek pozbawionych kotwicy GPI. FLAER jest obecnie złotym standardem diagnostycznym w PNH i zastąpiła starsze metody jak test Hama, polegający na zakwaszaniu surowicy w celu wykrycia hemolizy.

W diagnostyce PNH istotne może być również wykonanie badania szpiku kostnego, szczególnie jeśli występują dodatkowe objawy lub jeśli podejrzewa się inne choroby hematologiczne. Badanie pozwala ocenić funkcjonowanie szpiku oraz wykluczyć schorzenia, typu aplazja czy zespoły mielodysplastyczne, które mogą występować równolegle z PNH.

Leczenie hemoglobinurii napadowej nocnej (PNH)

Dzięki postępowi medycyny, leczenie PNH jest coraz skuteczniejsze i ukierunkowane na inhibitory dopełniacza, które stanowią podstawę terapii w tej chorobie. Przed erą inhibitorów leczenie opierało się głównie na metodach wspomagających. W niektórych przypadkach, szczególnie gdy PNH współistnieje z aplazją szpiku, jedyną metodą leczenia pozostaje przeszczepienie szpiku kostnego, jednak z powodu wysokiego ryzyka związanego z tym zabiegiem jest stosowane rzadko.

Leczenie PNH wymaga ścisłej współpracy z wyspecjalizowanymi ośrodkami hematologicznymi, które dysponują odpowiednimi narzędziami diagnostycznymi i terapeutycznymi. Ponadto pacjenci wymagają dożywotniego monitorowania, aby kontrolować rozwój choroby oraz ryzyko powikłań związanych z zakrzepami czy niewydolnością narządów.

Konsultacja merytoryczna: lek. Agnieszka Żędzian