Czym jest adrenoleukodystrofia i jak ją zdiagnozować?

Adrenoleukodystrofia (ALD) jest postępującą chorobą neurodegeneracyjną sprzężoną z chromosomem X. Fenotypy choroby obejmują szybko postępujące formy mózgowe u dzieci, młodzieży i dorosłych. Ponieważ zaburzenie to jest sprzężone z chromosomem X, w ciężkich postaciach dotyka wyłącznie mężczyzn. W poniższym artykule opisujemy, jakie są przyczyny i objawy ALD oraz jak zdiagnozować adrenoleukodystrofię.

Adrenoleukodystrofia – rodzaje

Adrenoleukodystrofia (ALD) to rzadkie, sprzężone z chromosomem X zaburzenie utleniania peroksysomalnego, spowodowane mutacjami w genie ABCD1. Opisane mutacje prowadzą do występowania wysokiego stężenia kwasów tłuszczowych o bardzo długich łańcuchach (ang. very long fatty acids, VLFA) w osoczu pacjenta. VLFA gromadzą się w istocie białej mózgu, rdzeniu kręgowym i korze nadnerczy, wywołując szereg objawów klinicznych. Częstość występowania choroby szacuje się na około 1:100 000. 

Pierwsze przypadki mózgowej adrenoleukodystrofii sprzężonej z chromosomem X opisano w XIX wieku. W zależności od występujących objawów oraz czasu ich pojawienia się wyróżnia się kilka postaci klinicznych choroby: 

• mózgową postać dziecięcą, 
• mózgową postać młodzieńczą, 
• mózgową postać dorosłych, 
• adrenomieloneuropatię (AMN), 
• izolowaną niedoczynność kory nadnerczy,
• postać asymptomatyczną. 

Największą część diagnozowanych przypadków adrenoleukodystrofii stanowi mózgowa postać dziecięca i adrenomieloneuropatia. Postacie mózgowe choroby różnią się od siebie czasem wystąpienia pierwszych objawów. Postać dziecięca występuje zazwyczaj przed 10. rokiem życia, postać młodzieńcza między 10. a 21. rokiem życia, a postać dorosłych powyżej 21. roku życia.

Przyczyny adrenoleukodystrofii

Adrenoleukodystrofia jest genetyczną chorobą metaboliczną, sprzężoną z chromosomem X, dziedziczoną w sposób recesywny. Choroba ta dotyka mężczyzn, którzy opisaną wadę przekazują tylko swoim córkom, które są nosicielkami choroby. Jeśli chodzi o kobiety, to przekazują one zmutowany gen również swoim synom, u których rozwija się pełnoobjawowa choroba. W każdej ciąży jest 50% ryzyko przekazania zmutowanego genu potomstwu – córki będą wtedy nosicielkami choroby, a u synów rozwiną się pełne objawy adrenoleukodystrofii. 

Przyczyną choroby są mutacje w genie ABCD1, zlokalizowanym na ramieniu długim chromosomu X. Opisane mutacje powodują nieprawidłowości w peroksysomalnej β-oksydacji kwasów tłuszczowych o bardzo długim łańcuchu i ich gromadzeniu w organizmie. Gen ABCD1 koduje ALDP – peroksysomalne białko transbłonowe zaangażowane w transport estrów VLCFA-CoA z cytozolu do peroksysomu (organellum komórkowe). 

Objawy adrenoleukodystrofii

Adrenoleukodystrofia charakteryzuje się wysoce heterogennym spektrum objawów klinicznych. Pacjenci z ALD po urodzeniu zazwyczaj nie mają żadnych objawów, symptomy choroby obserwowane są dopiero w późniejszym czasie. Dla obrazu klinicznego adrenoleukodystrofii typowe są objawy neurologiczne i pierwotna niewydolność kory nadnerczy.

• Pierwotna niewydolność kory nadnerczy

Występuje ona u ponad 80% pacjentów chorych na ALD. Najwcześniejszymi objawami klinicznymi są zaburzenia wydzielania glikokortykosteroidów, które mogą wystąpić już w 5. tygodniu życia. Niedoczynność nadnerczy jest początkowym objawem ALD w około 40% przypadków. Przyjmuje się, że przyczyną tych objawów jest uszkodzenie przez VLCFA kory nadnerczy. 

• Objawy neurologiczne

Wynikają one z demielinizacji istoty białej mózgu i rdzenia kręgowego. U pacjentów zauważalne jest upośledzenie intelektualne, objawiające się roztargnieniem, trudnościami w nauce, trudnościami w zapamiętywaniu, zaburzeniami orientacji. U pacjentów pojawiają się zaburzenia zachowania połączone z agresją. Dochodzi do pogorszenia wzroku i słuchu. Pojawia się zaburzenie koordynacji i równowagi. 

Szacuje się, że demielinizacja mózgu występuje u około 40% mężczyzn chorych na ALD przed 18. rokiem życia, ale zbadano, że występuje ona także w wieku dorosłym. Mogą pojawiać się ogniskowe deficyty neurologiczne jak niedowład połowiczy, dyzartria i dysfagia, a czasami napady padaczkowe. Często u dorosłych występują już objawy mielopatii i niewydolności kory nadnerczy. Objawy postępują szybko, rozwijając się w ciągu kilku tygodni lub miesięcy. Ciężka niezdolność do pracy i śmierć z powodu powikłań, takich jak zapalenie płuc, występują średnio w ciągu około 2 lat od wystąpienia objawów u dorosłych.

Diagnostyka

Diagnoza adrenoleukodystrofii stawiana jest na podstawie objawów klinicznych, wyników badań obrazowych i laboratoryjnych oraz wywiadu rodzinnego. Oznacza się stężenia VLCFA w osoczu. Podwyższony poziom może świadczyć o chorobie. Fałszywie dodatni lub ujemny wynik badania może wynikać z: 

• występowania niewydolności wątroby, 
• cukrzycowej kwasicy ketonowej, 
• stosowania diety ketogennej,
• występowania stanów silnego stresu fizjologicznego. 

W przypadku podwyższonego poziomu VLCFA lub nieprawidłowego stosunku VLCFA należy wykonać badania genetyczne w celu potwierdzenia rozpoznania ALD. Adrenoleukodystrofia jest chorobą sprzężoną z chromosomem X i u wszystkich pacjentów z ALD występuje mutacja w genie ABCD1. Obecnie w bazie danych opisano ponad 800 nienawracających mutacji ABCD1, z czego około 50% to mutacje zmiany sensu. Większość opisanych mutacji prowadzi do braku wykrywalnej ekspresji białka ABCD1 metodą immunohistochemiczną. 

Rodzicom chłopców, dorosłym mężczyznom oraz ich rodzinom należy zapewnić poradnictwo genetyczne w celu wykrycia: nosicieli, którym można zaproponować diagnostykę prenatalną oraz mężczyzn i kobiet bezobjawowych lub przedobjawowych, którzy mogą skorzystać z interwencji terapeutycznych. Regularne kontrole u mężczyzn bez objawów mogą zapobiec wystąpieniu poważnych powikłań i śmierci. Co więcej, możliwa jest również diagnostyka prenatalna.

U pacjentów z adrenoleukodystrofią wykonuje się również rezonans magnetyczny (MRI). W większości przypadków w wynikach badania stwierdza się zmiany demielinizacyjne w istocie białej mózgu. 

Żywienie osób z adrenoleukodystrofią

W 1984 roku w Stanach Zjednoczonych zaproponowano osobom z wczesną postacią mózgową adrenoleukodystrofii stosowanie jako uzupełnienie diety, tzw. oleju Lorenza i wyeliminowanie/ograniczenie z diety nasyconych kwasów tłuszczowych, aby zmniejszyć ilość substratu, z którego produkowane są szkodliwe dla organizmu pacjenta kwasy VLCFA. Początkowo w wyniku zastosowanych modyfikacji żywieniowych dochodziło do obniżenia poziomu VLCFA, jednak był to efekt krótkotrwały i nie przynosił oczekiwanych rezultatów. Obecnie trwają badania m.in. nad wykorzystaniem przeszczepu komórek macierzystych szpiku do leczenia pacjentów z adrenoleukodystrofią.