Jak rozpoznać nerwiakowłókniakowatość, czyli czym charakteryzuje się choroba von Recklinghausena?

Choroba von Recklinghausena inaczej nerwiakowłókniakowatość typu 1 jest dziedziczną chorobą genetyczną powstałą na skutek mutacji w genie NF1. Do głównych objawów zalicza się m.in. zmiany skórne (plamy cafe-au-lait), zaburzenia układu neurologicznego, upośledzenia poznawcze, trudności w uczeniu się. Choroby nie da się całkowicie wyleczyć, możliwe jest jedynie leczenie objawowe. W poniższym artykule charakteryzujemy przyczyny i objawy choroby oraz opisujemy metody diagnostyczne.

Co to jest choroba von Recklinghausena?

Nerwiakowłókniakowatość typu 1 (1:3500 żywych urodzeń, NF1) to choroba uwarunkowana genetycznie, dziedziczona w sposób autosomalny dominujący. Przyczyną choroby jest występowanie mutacji w genie NF1 zlokalizowanym na chromosomie 17. Gen ten koduje białko neurofibrominę 1, występujące głównie w komórkach ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego. Duża część pacjentów nie ma stwierdzonego dodatniego wywiadu rodzinnego w kierunku tej choroby, dlatego uznaje się że w wielu przypadkach jest ona wynikiem nowej mutacji i nie ma rodzinnego charakteru. Nerwiakowłókniakowatość typu 1 należy do chorób z grupy fakomatoz, czyli takich które objawiają się zmianami w obrębie układu naczyniowego, nerwowego oraz skóry, chorobie tej towarzyszą również wady narządów wewnętrznych. Choroba von Recklinghausena występuje z częstością 1:3500 żywych urodzeń i jest jedną z najczęściej występujących chorób skórno – nerwowych w populacji.  Choroba ta po raz pierwszy została opisana w 1882 roku przez niemieckiego lekarza Daniela von Recklinghausena.

Objawy choroby von Recklinghausena             

 Występowanie mutacji w obrębie genu NF1 związane jest z zaburzeniami pracy wielu układów i narządów. Cześć pacjentów może manifestować objawy choroby tylko jednej części ciała (segmentalna neurofibromatoza) co wiążę się z występowaniem zjawiska mozaicyzmu w opisanej mutacji genowej. U pacjentów z chorobą von Recklinghausena występują zmiany skórne, zaburzenia układu nerwowego, narządu ruchu, układu sercowo – naczyniowego, układu pokarmowego i układu hormonalnego. Obserwuje się również zwiększone ryzyko zapadalności na nowotwory złośliwe.    

Zmiany skórne            

Jednym z podstawowych kryteriów wykrycia choroby jest występowanie na skórze pacjenta plam cafe-au-lait, czyli jasnobrązowych, jednorodnych gładkich plam o wyraźnych brzegach, stanowią one najczęściej pierwszy objaw choroby pojawiający się już około 1. roku życia. U pacjentów około 3.-5. roku życia obserwuje się również pojawienie się piegów w fałdach skórnych pach i pachwin lub okolicach ust, szyi, klatki piersiowej (objaw Crowe’a). W okresie pokwitania u chorych pojawiają się nerwiakowłókniaki skórne, różniące się kształtem, rozmiarem i umiejscowieniem, ich ilość zwiększa się wraz z wiekiem.                                               

Problemy ze wzrokiem i z kośćmi

Około 10% pacjentów z chorobą von Recklinghausena ma zdiagnozowaną skoliozę dolnego odcinka szyjnego oraz górnego odcinka piersiowego kręgosłupa, dystorsję trzonów kręgów i żeber oraz rotację kręgu szczytowego. Objawem choroby towarzyszącym około 14% pacjentom jest również dysplazja kości długich, najczęściej kości piszczelowej. Zauważalne są również przerosty kończyn, niski wzrost, makrocefalia, wystające czoło, nieprawidłowe gojenie złamań (tendencja do tworzenia stawów rzekomych). Chorzy wykazują zwiększone ryzyko zapadalności na osteoporozę i osteopenię.

Charakterystycznym objawem dla choroby von Recklinghausena są guzki Lischa – okrągłe, małe hiperpigmentarne plamki tęczówki, niewpływające na proces widzenia. U pacjentów odczuwalne są również problemy poznawcze i trudności w uczeniu się. U części chorych może występować ADHD, deficyty językowe i trudności w postrzeganiu. Osoby z nerwiakowłókniakowatością typu I cechują się również zwiększoną zapadalnością na choroby nowotworowe w tym białaczki, glejaki nerwu wzrokowego, mięsaki i guz Wilmsa.

Diagnostyka nerwiakowłókniakowatości typu 1

Diagnostyka nerwiakowłókniakowatości typu 1 opiera się przede wszystkim na wytycznych National Institutes of Health. Aby zdiagnozować chorobę pacjent musi spełniać co najmniej 2 z 7 poniższych warunków:

• minimum 5 plam café-au-lait o średnicy ≥ 5 mm przed okresem dojrzewania lub co najmniej 6 plam o średnicy ≥ 15 mm po okresie dojrzewania
• obecność jednego nerwiaka splotowatego lub co najmniej dwóch nerwiakowłókniaków dowolnego typu
• piegi i/lub przebarwienia w okolicach pach i pachwin
• glejak nerwu wzrokowego
• charakterystyczne opisane wcześniej objawy kostne
• krewny I° spełniający przedstawione wyżej kryteria

Badania           

Pomocnym elementem diagnostyki choroby von Recklinghausena są badania molekularne umożliwiające wykrycie mutacji w genie NF1, warunkującej chorobę. W  5 -10 % przypadków za rozwój zespołu odpowiada delecja 1500 kb, która może zostać wykryta testem MLPA (ang. Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification).           

Bibliografia:

1. Sałamacha M., Koseła H., Falkowski S., Cybuska-Stopa B., Nowecki Z., Rutkowski P. Zespół von Recklinghausena (Neurofibromatoza typu 1) – najczęstszy uwarunkowany genetycznie zespół prowadzący do powstawania mięsaków tkanek miękkich. Nowotwory, Journal of Oncology, 2011; 61;43–51.
2. Gutmann, DH, Aylsworth, A, Carey, JC, Korf, B, Marks, J, Pyeritz, RE, Rubenstein, A, Viskochil, D. The diagnostic evaluation and multidisciplinary management of neurofibromatosis 1 and neurofibromatosis 2. „JAMA”. 278. 1. s. 51-57.
3. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Neurofibromatosis. „Arch Neurol (Chicago)”. 45, s. 575–578,