Objawy i diagnostyka stwardnienia guzowatego

Stwardnienie guzowate (TSC) to rzadko występująca choroba genetyczna obejmująca wiele narządów w tym mózg, skórę, oczy, nerki, serce i płuca. Stwardnienie guzowate wpływa na zmianę proliferacji i różnicowania komórek, powodując powstawanie guzów nienowotworowych (hamartoma) w wielu tkankach. Fenotyp choroby jest zróżnicowany. TSC może zwiększać predyspozycje do wystąpienia nowotworów złośliwych przede wszystkim mózgu i nerek. W poniższym artykule opisujemy, jakie są przyczyny i objawy TSC oraz jak diagnozować stwardnienie guzowate. 

Jak rozpoznać stwardnienie guzowate?

Stwardnienie guzowate (TSC) to wieloukładowa choroba genetyczna charakteryzująca się występowaniem guzów o charakterze hamartoma, które atakują wiele narządów, w tym skórę, centralny układ nerwowy, serce, płuca i nerki. Stwardnienie guzowate zostało po raz pierwszy opisane w XIX wieku przez Virchowa i Von Recklinghausenów, którzy podczas sekcji zwłok pacjentów z drgawkami i upośledzeniem umysłowym zidentyfikowali hamartoma w ich mózgu i sercu. Wiele lat później zostały poznane charakterystyczne objawy choroby i nastąpił rozwój badań nad ustaleniem przyczyn TSC. Występowanie stwardnienia guzowatego nie jest zależne od płci, rasy czy pochodzenia etnicznego. Szacuje się, że choroba dotyczy około 1 osoby na 6000-9000 przypadków. 

Objawy stwardnienia guzowatego

Zazwyczaj pierwszymi niepokojącymi objawami, które skłaniają chorych do udania się do lekarza, są drgawki i zmiany skórne, które występują w około 90% przypadków. Zmiany skórne mają postać hipopigemntowanych plamek, które mogą pojawić się tuż po urodzeniu. Plamki mogą mieć kształt liścia z jednej strony spiczastego, a z drugiej strony zaokrąglonego. Wraz z wiekiem mogą one przybierać postać okrągłych kropek (plamki typu „confetti”).

U większości chorych około 4. roku życia pojawiają się naczyniakowłókniaki na skórze twarzy, a ich liczba może rosnąć w okresie dojrzewania. Zazwyczaj naczyniakowłókniaki nie dają żadnych dodatkowych objawów, jednak u niektórych chorych mogą samoistnie krwawić lub upośledzać wzrok. W okresie dzieciństwa pojawiają się również plamy Shagreen, czyli znamiona tkanki łącznej umiejscowione w okolicy krzyżowo-lędźwiowej, wyglądem przypominające skórkę pomarańczową. W drugiej dekadzie życia mogą występować tzw. guzki Koenena, czyli włókniaki okołopaznokciowe palców dłoni i stóp. W jamie ustnej najczęstszymi zmianami są wgłębienia na szkliwie zębów i włókniaki dziąseł.

U pacjentów z TSC bardzo często obserwowane są zmiany w obrębie nerek – głównie naczyniakomięśniakotłuszczaki (około 80% przypadków). Powiększenie ich rozmiarów odnotowuje się głównie w okresie dojrzewania. Chociaż duża część przypadków przebiega bezobjawowo, to mogą one u niektórych pacjentów manifestować liczne objawy kliniczne, w tym krwiomocz czy zaburzenie funkcji nerek. 

Stwardnienie guzowate daje liczne objawy neurologiczne, głównie padaczkę, która może występować u około 90% chorych. Pierwsze napady występują około 3. roku życia. U pacjentów z TSC można zaobserwować wszystkie rodzaje napadów padaczkowych, które w początkowych etapach choroby mogą być oporne na zastosowane leczenie farmakologiczne. Zwiększa się ryzyko wystąpienia upośledzenia umysłowego, autyzmu i zaburzeń nastroju. Badania neuroobrazowe mogą wskazywać na obecność guzów korowych i podkorowych, które są objawami odpowiedzialnymi za dysplazję korową. W 80% przypadków występują guzki podwyściółkowe w ścianie komór bocznych i trzeciej komory mózgu. 

TSC mogą towarzyszyć również objawy kardiologiczne (głównie u płodu i noworodka) w postaci mięśniaka prążkowanokomórkowego, który jest najczęstszym nowotworem serca. Wiele z nich przebiega bezobjawowo lub rozwija się wraz z kardiomegalią, pogorszeniem przepływu krwi, szmerami lub zaburzeniami rytmu. W około 30-50% przypadków stwierdza się obecność guzów nienowotworowych siatkówki. 

Przyczyny stwardnienia guzowatego

Stwardnienie guzowate spowodowane jest wystąpieniem mutacji w obrębie genów TSC1 lub TSC2, zlokalizowanych odpowiednio na chromosomie 9 i 16. Geny te kodują białka hamartynę i tuberynę, które odpowiedzialne są za regulację wzrostu komórek i hamowanie wzrostu nowotworu. Hamartyna i tuberyna hamują aktywację szlaku mTOR, który odpowiada za proliferację i apoptozę (rodzaj programowanej śmierci) komórek. Geny TSC1 i TSC2 są genami supresorowymi.

Diagnostyka

Stwardnienie guzowate rozpoznawane jest głównie na podstawie objawów klinicznych, które podzielono na kryteria większe i kryteria mniejsze.

Do kryteriów większych zalicza się obecność:

• naczyniomięśniakotłuszczaków nerki,
• limfangioleiomiomatozy,
• płaskich włókniaków okolicy czoła,
• guzków Koenena,
• plam hipomelanotycznych,
• licznych guzkowatych zmian hamartomatycznych siatkówki,
• guzków podwyściółkowych mózgu,
• guzów korowych lub plam szagrynowych.

Kryteria mniejsze obejmują:

• liczne torbiele nerki,
• włókniaki dziąseł,
• torbiele kości,
• liczne losowo rozmieszczone ubytki w szkliwie,
• hamartomatyczne polipy odbytnicy,
• pozanerkowe hamartanoma,
• ogniskowe zmiany skórne typu „confetti”.

Kluczowe do postawienia diagnozy są wyniki badań obrazowych, neurologicznych, kardiologicznych, okulistycznych, nefrologicznych, pulmonologicznych i dermatologicznych. W niektórych przypadkach można zastosować badania genetyczne sprawdzające obecność mutacji genów TSC1 i TSC2.

Sposób dziedziczenia

Choroba ta dziedziczona jest w sposób autosomalny dominujący co oznacza, że do wystąpienia objawów TSC wystarczy posiadanie jednej kopii wadliwego genu odziedziczonej od matki lub ojca. U części pacjentów, stwierdza się występowanie mutacji de novo.