Progeria - na czym polega? Jak się ją diagnozuje?

Progeria Hutchinsona-Gilforda (HGPS) to choroba genetyczna związana z procesem przedwczesnego starzenia się, powodująca śmierć pacjentów we wczesnych latach nastoletnich z powodu dysfunkcji układu sercowo-naczyniowego. W poniższym artykule wyjaśniamy jakie są przyczyny i objawy choroby oraz opisujemy stosowane metody diagnostyczne.

Proces starzenia się jest nieodłącznym elementem życia, który rozpoczyna się po zapłodnieniu a kończy w momencie śmierci. Na szybkość procesu starzenia się wpływa wiele czynników biologicznych lub środowiskowych. Starzenia się, nie da się całkowicie wyeliminować ale modyfikacja stylu życia czy dbanie o kondycję fizyczną i psychiczną organizmu mogą ten proces spowolnić. Jednak w niektórych przypadkach w wyniku mutacji genowych dochodzi do znacznego przyspieszenia tego procesu, takie zjawisko obserwuje się w przypadku progerii – śmiertelnej choroby wieku dziecięcego.

Rodzaje progerii

Progeria inaczej zespół progerii Hutchinsona-Gilforda (ang. Hutchinson-Gilford progeria syndrome, HGPS) to bardzo rzadko występująca choroba genetyczna, powodująca przedwczesne starzenie się u dzieci.

Progeria dziedziczona jest w sposób autosomalny dominujący – choroba ta ujawnia się w przypadku uszkodzenia tylko jednej kopii danego genu. Częstość występowania HGPS szacowana jest na 1 przypadek na 18 milionów.

Przyczyną choroby jest mutacja genu LMNA, zlokalizowanego na chromosomie 1. Białka kodowane przez ten gen są głównym składnikiem blaszki jądrowej, znajdującej się między wewnętrzną błoną otoczki jądrowej a chromatyną. Prawidłowa budowa blaszki jądrowej ma kluczowe znaczenie dla odpowiedniego przebiegu wielu procesów komórkowych w tym transkrypcji RNA, replikacji DNA, mitozy, funkcji chromatyny, apoptozy, cyklu komórkowego i organizacji jądra. Mutacje genu LMNA powodują powstanie progeryny – nieprawidłowego skróconego białka. Progeria Hutchinsona-Gilforda zazwyczaj spowodowana jest mutacją de novo. Oznacza to, że mutacja powstała w komórce rozrodczej rodzica (plemniku lub komórce jajowej) jeszcze przed zapłodnieniem. Taka mutacja nie została odziedziczona po rodzicach, ale może zostać przekazana potomstwu chorej osoby. Wystąpienie mutacji de novo może spowodować powstanie choroby dziedziczonej autosomalnie dominująco u potomstwa całkowicie zdrowych, bezobjawowych rodziców.

Biorąc pod uwagę szersze znaczenie słowa progeria może ono oznaczać każdą jednostkę chorobową związaną z przedwczesnym starzeniem się np. zespół Wernera, zespół Blooma lub zespół Wiedemanna-Rautenstraucha.

Objawy progerii

Występowanie określonych cech klinicznych progerii oraz ich nasilenie w wielu przypadkach związane jest z wiekiem pacjenta. Na początkowym etapie życia, w okresie wczesno pourodzeniowym rozwój dziecka jest prawidłowy. Pierwsze objawy choroby ujawniają się zwykle około 1-2 roku życia. Pojawiają się charakterystyczne cechy twarzoczaszki takie jak wąska nasada i szpiczasty czubek nosa, cofnięta żuchwa oraz częściowe lub całkowite wyłysienie. U chorego obserwuje się utratę podskórnej tkanki tłuszczowej, opóźnione wyrzynanie zębów mlecznych, przykurcze kończyn, niską gęstość kości, dystroficzne paznokcie, dysplazję kończyn, wadę zgryzu, niedosłuch, insulinooporność, nadmierne łzawienie, brak dojrzałości płciowej.

Progeria u dzieci

Zazwyczaj przed ukończeniem 1 roku życia, u dzieci z HGPS pojawiają się zmiany skórne. Ich nasilenie jest zróżnicowane i może obejmować wystąpienie punktowej pigmentacji skóry i lokalnych przebarwień naskórka. Włosy czaszkowe zanikają w ciągu kilku pierwszych lat życia, postępuje proces łysienia, zachowane zostają włosy na środkowej części głowy. Obserwuje się zanik brwi i skąpe rzęsy. Pojawia się bardzo rozwinięte unaczynienie powierzchowne, zaznaczone jako sinica wokół ust i wyraźnie zaznaczone żyły na pozostałych częściach ciała w tym na głowie. Brak podskórnej tkanki tłuszczowej generuje problemy w postaci wrażliwości na niskie temperatury, insulinooporności i cukrzycy. Ostateczny wzrost pacjentów z HGPS wynosi około 1 m a waga około 14 kg. Progeria wiąże się również z występowaniem u pacjentów wielu objawów neurologicznych związanych z dysproporcją twarzoczaszki i zwiększonym ryzykiem wystąpienia incydentów naczyniowo-mózgowych w tym udarów. Zwężeniu ulegają tętnice szyjne. Pojawia się dysplazja szkieletowa. U pacjentów z progerią mimo postępującego procesu starzenia się, nie obserwuje się pogorszenia funkcji poznawczych i demencji starczej. Rozwój intelektualny dzieci z progerią nie odbiega znacznie od rówieśników. Nie stwierdza się zaburzeń pracy układu odpornościowego, pokarmowego i funkcji nerek.

Progeria u dorosłych

Dzieci u których zdiagnozowano progerię Hutchinsona-Gilforda nie osiągają zwykle pełnoletności. Zgon następuje najczęściej w wyniku udaru mózgu czy zawału mięśnia sercowego. Obecnie nie istnieje żadna metoda skutecznego leczenia przyczynowego tej choroby.                       

Diagnostyka progerii

Progerię diagnozuje się na podstawie objawów klinicznych oraz oceny występowania mutacji genu LMNA. Badanie genetyczne może obejmować analizę sekwencji całego regionu kodującego i powiązanych połączeń splicingowych. Wspomniana analiza służy do zidentyfikowania wspólnej mutacji, charakterystycznej dla klasycznej progerii HGPS lub mutacji, które definiują nietypowy HGPS i inne warianty sekwencji, które mogą być związane z innymi zespołami progeroidowymi, objawiającymi się przyspieszonym procesem starzenia się. Najprawdopodobniej stopień ciężkości choroby zależy od poziomu progeryny w określonych tkankach.      

Bibliografia:

1. Ahmed MS, Ikram S, Bibi N, Mir A. Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome: A Premature Aging Disease. Mol Neurobiol. 2018 May;55(5):4417-4427.
2. Cisneros B, García-Aguirre I, De Ita M, Arrieta-Cruz I, Rosas-Vargas H. Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome: Cellular Mechanisms and Therapeutic Perspectives. Arch Med Res. 2023 Jul;54(5):102837.
3. Ullrich NJ, Gordon LB. Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Handb Clin Neurol. 2015;132:249-64.
4. Piekarowicz K, Machowska M, Dzianisava V, Rzepecki R. Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome-Current Status and Prospects for Gene Therapy Treatment. Cells. 2019 Jan 25;8(2):88.