Talasemia - czym jest i jak się objawia? Diagnostyka

Talasemia to jedna z najbardziej rozpowszechnionych chorób genetycznych krwi, spowodowana defektem budowy hemoglobiny. Przyczyną nieprawidłowej budowy hemoglobiny są mutacje genowe. W artykule wyjaśniamy jakie są przyczyny i objawy choroby oraz odpowiadamy na pytanie czy talasemia jest chorobą dziedziczną.

Budowa hemoglobiny i jej funkcje

Hemoglobina (Hb, HGB) to czerwony barwnik krwi zlokalizowany w erytrocytach. Zbudowana jest z pierścienia hemowego zawierającego żelazo i czterech łańcuchów globiny w tym dwóch łańcuchów alfa. Skład czterech łańcuchów globiny określa typ hemoglobiny. Hemoglobina płodowa (HbF) zbudowana jest z  dwóch łańcuchów alfa i dwóch łańcuchów gamma, natomiast hemoglobina A czyli główna hemoglobina dorosłych ma dwa łańcuchy alfa globiny i dwa łańcuchy beta globiny. Główną funkcją hemoglobiny jest transport cząsteczek tlenu w organizmie – przyłączanie w płucach i uwalnianie w tkankach. Mutacje genów warunkujących syntezę składowych cząsteczek hemoglobiny prowadzi do poważnych chorób wrodzonych w tym talasemii, anemii sierpowatej czy hemoglobinopatii.

Rodzaje talasemii   

Talasemie (niedokrwistości tarczowatokrwinkowe, ang. thalassemia) to zróżnicowana grupa zaburzeń genetycznych wywołanych nieprawidłową budową i syntezą cząsteczek globiny wchodzących w skład hemoglobiny. Nieprawidłowa struktura hemoglobiny zaburza proces erytropoezy (namnażania i różnicowania erytrocytów), zwiększa hemolizę i wpływa na homeostazę żelaza w organizmie. Dwie główne postacie talasemii to alfa-talasemia i beta-talasemia. Alfa-talasemia jest spowodowana zmniejszoną syntezą lub brakiem syntezy łańcuchów alfa globiny, a beta-talasemia jest spowodowana zmniejszoną syntezą lub całkowitym brakiem syntezy łańcuchów beta globiny. Wytwarzanie łańcucha alfa globiny jest kontrolowane przez geny zlokalizowane na chromosomie 16. Niedostateczna synteza alfa globiny wynika zazwyczaj z delecji jednego lub dwóch genów. Osoby u których wykryto pojedynczą delecją genu warunkującego syntezę alfa globiny są tzw. cichymi nosiciela alfa–talasemii, przebieg choroby jest zazwyczaj bezobjawowy a wyniki badań hematologicznych są prawidłowe. Delecja dwóch genów powoduje alfa-talasemię minor z mikrocytozą, przebiegającą zazwyczaj bez oznak anemii. Delecja trzech genów skutkuje znaczną produkcją hemoglobiny H (HbH), która ma cztery łańcuchy beta (choroba HbH). Delecja czterech genów powoduje znaczną produkcję hemoglobiny Barta (Hb Barta), która ma cztery łańcuchy gamma (HbBart’s hydrops fetalis) i najczęściej skutkuje śmiertelnym obrzękiem płodu.

Beta-talasemia występuje w wyniku dowolnej z ponad 200 mutacji punktowych i (rzadko) delecji genów zlokalizowanych na chromosomie 11. Defekt jednego genu warunkującego syntezę beta globiny powoduje wystąpienie beta-talasemii minor, która przebiega bezobjawowo i powoduje mikrocytozę i łagodną anemię. Wyróżnia się również beta-talasemię intermedia i major, która jest najcięższą postacią choroby.

Szacuje się że około 1,7% populacji choruje na talasemię. Częstotliwość występowania tej choroby jest niezależna od płci i wynosi około 4,4 na 10 000 żywych urodzeń. Alfa-talasemia występuje najczęściej u osób pochodzenia afrykańskiego i mieszkańców Azji Południowo-Wschodniej, a beta-talasemia występuje najczęściej u osób pochodzenia śródziemnomorskiego, afrykańskiego i ludności zamieszkującej południowo-wschodnią Azję.

Objawy talasemii u dzieci i dorosłych

Do głównych objawów talasemii należą przede wszystkim niedokrwistość, mikrocytoza z hipochromią i hemoliza. U pacjentów stwierdza się również powiększenie śledziony, wątroby i węzłów chłonnych. Chorzy mogą skarżyć się na zaburzenia rytmu serca i spłycony oddech. Ciężkość objawów zależy od rodzaju talasemii. W większości przypadków pierwsze objawy choroby mogą pojawić się już w okresie dzieciństwa.                                      

Diagnostyka                 

Diagnostyka talasemii opiera się na badaniu morfologii krwi obwodowej, badaniu ilościowym i jakościowym hemoglobin, badaniach molekularnych i wywiadzie lekarskim. Ważnym narzędziem diagnostycznym talasemii jest interpretacja rozmazu krwi obwodowej. U pacjentów z talasemią w preparacie mikroskopowym widoczna jest mikorcytoza (mała średnica erytrocytów), hipochromia (niedobarwliwość), anizocytoza (zmienność wielkości komórek) i poikilocytoza (zmienność kształtu komórek). W przypadku nosicieli talasemii zmiany morfologiczne erytrocytów są mniej poważne niż u osób dotkniętych chorobą. Widoczne są tylko hipochromiczne i mikrocytarne krwinki czerwone. Wstępną identyfikację i diagnozę talasemii umożliwia analiza frakcji hemoglobin, która może być przeprowadzana u pacjentów w różnym wieku. Zazwyczaj oznacza się obecność i poziom HbA2, HbF i HbA. Wykorzystywanymi do tego celu metodami laboratoryjnymi są głównie elektroforeza kapilarna i metody chromatograficzne, np. chromatografia mikrokolumienkowa lub HPLC.               Ponieważ talasemia jest spowodowana mutacjami w genach globiny, analiza molekularna sekwencji DNA jest najbardziej skuteczną metodą diagnozowania tej choroby. Obecnie istnieje kilka metod określających molekularne podstawy zaburzeń globiny. Badania molekularne talasemii można podzielić na 2 główne kategorie: wykrywanie specyficznych mutacji i analiza genomu. Techniki molekularne stosowane do wykrywania znanych mutacji to m.in. reakcja łańcuchowej polimerazy PCR (ang. polymerase chain reaction), odwrócona hybrydyzacja punktowa, polimorfizm długości fragmentów restrykcyjnych RFLP (ang. restriction fragments length polymorphism) lub mikromacierze.

Dziedziczenie

Większość przypadków talasemii dziedziczona jest w sposób autosomalny recesywny. Ten sposób dziedziczenia oznacza że mutacja wywołująca chorobę przekazywana jest potomstwu przez zdrowych rodziców – nosicieli zmutowanego genu. Ryzyko wystąpienia choroby u potomstwa wynosi 25% i jest ono niezależne od płci. Choroba ujawnia się tylko u potomstwa posiadającego oba allele zmutowanego genu. Odnotowano również przypadki autosomalnie dominującego dziedziczenia beta talasemii ale jest to bardzo rzadkie zjawisko.                                      

Bibiografia:

1. Ahmed MH, Ghatge MS, Safo MK. Hemoglobin: Structure, Function and Allostery. Subcell Biochem. 2020;94:345-382.
2. Muncie HL Jr, Campbell J. Alpha and beta thalassemia. Am Fam Physician. 2009 Aug 15;80(4):339-44.
3. Origa R. β-Thalassemia. Genet Med. 2017 Jun;19(6):609-619.
4. Viprakasit V, Ekwattanakit S. Clinical Classification, Screening and Diagnosis for Thalassemia. Hematol Oncol Clin North Am. 2018 Apr;32(2):193-211.