Zespół Cornelii de Lange – przebieg choroby

Zespół Cornelii de Lange (CdLS) to wieloukładowa choroba genetyczna. Charakteryzuje się opóźnieniem wzrostu w okresie prenatalnym i poporodowym, specyficznymi rysami twarzy, małogłowiem, niepełnosprawnością intelektualną, wadami rozwojowymi kończyn i hirsutyzmem. CdLS wynika z występowania u chorego mutacji genów NIPBL, SMC1A, SMC3, RAD21 lub HDAC8. Należą one do szlaku kohezyny odpowiedzialnego za regulację procesu ekspresji genów i naprawy DNA. W poniższym artykule charakteryzujemy zespół Cornelii de Lange pod kątem przyczyn i objawów choroby oraz przebiegu procesu diagnostycznego.

Jak rozpoznać zespół Cornelii de Lange?

Zespół Cornelii de Lange (CdLS) to choroba dziedziczna, przekazywana w sposób autosomalny dominujący lub w wyniku dziedziczenia sprzężonego z chromosomem X. Większość przypadków ma jednak charakter sporadyczny i wynika z mutacji de novo. Szacuje się, że częstość występowania zespołu Cornelii de Lange wynosi od 1 na 10 000 do 1 na 30 000 noworodków. W około 60% przypadków choroby przyczyną jest heterozygotyczna mutacja w genie NIPBL zlokalizowanym na chromosomie 5. Za przyczynę łagodniejszych wariantów choroby odpowiadają mutacje w genach SMC1A, SMC3, RAD21 i HDAC8.

Przebieg choroby

Zespół Cornelii de Lange charakteryzuje się bardzo dużą zmiennością fenotypową. W większości przypadków zostaje rozpoznany tuż po urodzeniu ze względu na charakterystyczne cechy wyglądu i budowy ciała. W przypadku łagodniejszych wariantów choroby, gdzie obserwuje się słabo zaznaczone cechy wyglądu, rozpoznanie może być trudniejsze.

U większości pacjentów z CdLS występuje krótka szyja, obniżona tylna linia włosów i owłosienie zachodzące na czoło. Brwi pacjentów zrastają się ze sobą, rzęsy są grube, wyraźnie zaznaczone, powieki opadają. Kąciki ust są obniżone, górna warga jest zazwyczaj cienka, u chorych występują szeroko rozstawione zęby i wysokie podniebienie.

U niektórych pacjentów środkowa część twarzy jest spłaszczona, nos szeroki a uszy nisko osadzone. Wyraźnie zaznaczone są również deformacje kończyn: kości śródręcza są skrócone, dłonie i stopy małych rozmiarów, palce dłoni i stóp są krótkie, piąty palec jest zgięty dośrodkowo, występują pojedyncze fałdy dłoniowe. Część pacjentów wykazuje nieprawidłową budowę kończyn górnych. Na całym ciele występuje wyraźnie zaznaczone owłosienie (hirsutyzm). W okresie prenatalnym i poporodowym obserwuje się opóźnienie wzrostu.

Pacjenci wykazują również zmiany w sferze intelektualno-emocjonalnej. Chorzy mają zaburzenia nastroju, stany depresyjno-lękowe, impulsywność, wykazują tendencję do samookaleczania oraz upośledzenie umysłowe.

Pacjentom z zespołem Cornelii de Lange mogą towarzyszyć również inne jednostki chorobowe, takie jak: zaburzenia autonomicznego układu nerwowego, problemy żołądkowo-jelitowe, zaburzenia snu czy problemy w funkcjonowaniu układu ruchu.  

Diagnostyka choroby

Na wstępne rozpoznanie zespołu Cornelii de Lange wskazują objawy kliniczne. Aby ustalić ostateczną diagnozę, należy przeprowadzić analizę mutacji pięciu znanych genów wywołujących CdLS. U większości pacjentów wykrywa się mutacje genu NIPBL. Pierwszym krokiem w badaniach genetycznych jest zatem badanie przesiewowe genu NIPBL pod kątem mutacji chorobotwórczych. Gdy u chorego nie można zidentyfikować przyczynowej, najczęstszej mutacji NIPBL, bada się inne geny, rozpoczynając zazwyczaj od analizy sekwencji SMC1A, a następnie HDAC8, RAD21 i SMC3.

Rozpoznanie klasycznego typu CdLS jest raczej proste ze względu na charakterystyczny wygląd twarzy. Należy jednak pamiętać, że cechy zespołu Cornelii de Lange mogą pokrywać się z innymi zespołami chorobowymi (zespół KBG, zespół Frynsa, zespół Coffina-Sirisa, zespół Rubinsteina-Taybiego). Należy to wziąć pod uwagę w diagnostyce różnicowej.

Czy można wykryć chorobę u kobiet w ciąży?

Diagnostyka prenatalna ciąż o podwyższonym ryzyku CdLS u płodu jest możliwa na podstawie analizy DNA wyizolowanego z komórek płodowych uzyskanych podczas inwazyjnego pobrania materiału do badań np. amniopunkcji lub biopsji kosmówki (CVS). Przed wykonaniem badań prenatalnych ustala się, jaka mutacja powodującą chorobę wystąpiła u chorego członka rodziny. Dodatkowo można systematycznie wykonywać u ciężarnej badanie ultrasonograficzne oceniające wzrastanie płodu i ocenę morfologii serca, kończyn, profilu twarzy. W niektórych przypadkach CdLS można zaobserwować również zwiększoną przyzierność karkową u płodu. Około 10 tygodnia ciąży stężenie białka osoczowego A (PAPP-A) związanego z ciążą jest znacznie zmniejszone u ciąż dotkniętych zespołem Cornelii de Lange, ale nie jest to specyficzny marker dla tej jednostki chorobowej.