Zespół Kabuki – przyczyny i objawy. Jak rozpoznać chorobę?

Dysmorfia twarzy, przypominająca makijaż aktorów tradycyjnego japońskiego teatru Kabuki, jest najbardziej charakterystycznym objawem, występującym u pacjentów chorujących na zespół Kabuki. Długie szpary powiekowe, optycznie powiększające oczy, łukowate, szerokie brwi przerzedzone po bokach – to kilka z zewnętrznych cech dysmorfii, które można zaobserwować u osób cierpiących na tę rzadką chorobę genetyczną. O tym, jakie są przyczyny i sposoby leczenie zespołu Kabuki, a także jak powinna wyglądać jego diagnostyka, piszemy w artykule poniżej.

Jakie są przyczyny zespołu Kabuki?

Zespół Kabuki (nazywany także zespołem makijażu Kabuki, syndromem Kabuki, KMS, zespołem Niikawy-Kurokiego lub z ang. Kabuki syndrome, Kabuki makeup syndrome, Kuroki syndrome) to złożony zespół wad wrodzonych, charakteryzujący się typowym wyglądem twarzy, wadami szkieletu, łagodną do umiarkowanej niepełnosprawnością intelektualną oraz opóźnieniem wzrostu. Schorzenie to występuje we wszystkich grupach etnicznych, choć po raz pierwszy zostało opisane w Japonii w 1981 roku przez badaczy Norio Niikawę i Yoshikazu Kurokiego. Szacuje się, że częstość występowania syndromu Kabuki wynosi około 1 na 32 000 przypadków. 

Zespół Kabuki jest chorobą genetyczną wywoływaną przez mutacje w genach kodujących enzymy związane z regulacją transkrypcji genów. W 45-80% przypadków są to mutacje genu MLL2, a w 2-8% odnotowano delecje w genie KDM6A. U około 20% pacjentów z zespołem Kabuki przyczyna choroby pozostaje nieznana, ponieważ nie udaje się jednoznacznie ustalić jej genetycznego podłoża. Te osoby nie są nosicielami wspomnianych wcześniej mutacji genetycznych.

Białko, kodowane przez gen MLL2 jest odpowiedzialne między innymi za syntezę enzymu: metylotransferazy histonowej, który modyfikuje białka zwane histonami. Metylotransferaza histonowa dodaje grupę metylową do histonu, regulując aktywność genów niezbędnych do prawidłowego rozwoju i funkcjonowania organizmu. Mutacje w genie MLL2 mogą prowadzić zarówno do syndromu Kabuki, jak i do nowotworów piersi i jelita grubego, jednak nie wpływają na rozwój raka u osób z zespołem Kabuki.

U większości pacjentów zespół Niikawy-Kurokiego pojawia się de novo, co oznacza, że mutacja zachodzi u dziecka spontanicznie, a nie jest dziedziczona od rodziców. W pozostałych przypadkach model dziedziczenia zależy od mutacji.

• Jeśli mutacja dotyczy genu MLL2, choroba dziedziczona jest autosomalnie dominująco.
• W przypadku mutacji w genie KDM6A dziedziczenie jest dominujące sprzężone z chromosomem X.

Ryzyko urodzenia kolejnego dziecka z zespołem Kabuki jest niewielkie, ale niewykluczone. Jeśli mutacja w genie pochodzi od jednego z rodziców, wynosi ono 50%.

Zespół Kabuki jest określany jako choroba o pełnej penetracji i zmiennej ekspresji. Oznacza to, że u wszystkich chorych występują charakterystyczne cechy zespołu (pełna penetracja), ale ich nasilenie może być różne (zmienna ekspresja). Skutkiem tego jest różnorodność objawów, która często utrudnia prawidłową diagnozę choroby. 

📌 Sprawdź również: Cechy recesywne i dominujące – poznaj tajemnice dziedziczenia

Zespół Kabuki – objawy

Noworodki z zespołem Kabuki tuż po urodzeniu nie wykazują wyraźnych cech choroby i osiągają bardzo dobre wyniki w skali Apgar. Dopiero w późniejszym czasie u niemowląt można zauważyć osłabione napięcie mięśniowe oraz trudności ze ssaniem, częste ulewanie i wymioty. Z powodu ciągłego niedożywienia dziecko tylko nieznacznie przybiera na wadze.

Starsze dzieci z zespołem Kabuki charakteryzują się pięcioma głównymi grupami objawów, na podstawie których można rozpoznać ten syndrom.

1. Charakterystyczne cechy dysmorficzne twarzy:

• twarz przypominająca makijaż aktorów tradycyjnego teatru Kabuki,
• długie szpary powiekowe z wywiniętą boczną częścią powieki dolnej,
• łukowate, szerokie brwi przerzedzone po bokach,
• zmarszczka nakątna (fałd skórny nad przyśrodkowym kącikiem oka),
• krótka kolumienka nosa, zapadnięty koniec nosa, szeroki grzbiet nosa,
• górna warga uniesiona namiotowato, otwarte usta,
• duże, odstające lub kubkowate uszy, dołeczki przeduszne.

2. Nieprawidłowości szkieletu:

• wady kręgosłupa (np. skolioza, kifoza) i żeber,
• krótki i skrzywiony V palec ręki (klinodaktylia),
• krótkie palce (brachydaktylia),
• nadmierna ruchomość stawów,
• dysplazja stawów biodrowych.

3. Nieprawidłowości linii papilarnych palców ręki:

• wypukłe opuszki płodowe.

4. Niepełnosprawność intelektualna:

• od umiarkowanej do łagodnej.

5. Słaby przyrost masy i wzrostu.

Dodatkowo, dzieci z zespołem Kabuki mogą mieć wady różnych narządów i układów, takie jak:

• wady lewej strony serca (zwężenie aorty, ubytek w przegrodzie międzyprzedsionkowej lub międzykomorowej, zespół hipoplazji lewego serca),
• wady nerek, przetoka odbytniczo-pochwowa u dziewczynek, wnętrostwo, spodziectwo i mikropenis u chłopców,
• zarośnięcie odbytu, dwunastnicy,
• zez, opadanie powieki, uszkodzenie wzroku, niebieskie twardówki, wady tęczówki i rogówki, zaćma, ubytek tęczówki (coloboma), retinopatia barwnikowa,
• szeroko rozstawione zęby, brak części uzębienia spowodowany brakiem zawiązków zębów, małe zęby, wady zgryzu,
• podśluzówkowy rozszczep podniebienia, niewydolność podniebienia,
• agenezja lub hipoplazja ciała modzelowatego, malformacja Chiari I, polimikrogyria, zwężenie wodociągu mózgu i wtórne wodogłowie.

Problemy funkcjonalne, z którymi mogą się borykać dzieci z zespołem Kabuki, to m.in.:

• opóźniony rozwój (psychoruchowy), trudności w chodzeniu, mówieniu, uczeniu się, komunikacji i kontaktach społecznych,
• zwiększona podatność na infekcje oraz choroby autoimmunologiczne (np. idiopatyczna plamica małopłytkowa, autoimmunologiczna anemia hemolityczna, bielactwo),
• padaczka,
• zaburzenia endokrynologiczne (niedobór hormonu wzrostu, niedoczynność tarczycy, przedwczesne dojrzewanie piersi u dziewczynek, hipoglikemia),
• głuchota,
• przewlekłe i nawracające zapalenie ucha środkowego,
• w rzadkich przypadkach-zachowania autystyczne.

Charakterystyczne dla tego schorzenia jest również przedwczesne dojrzewanie, które diagnozuje się, gdy objawy występują przed 8. rokiem życia u dziewcząt i przed 9. rokiem życia u chłopców. Przedwczesne dojrzewanie jest częściej obserwowane u dziewcząt, manifestując się przedwczesnym rozwojem piersi i pierwszą miesiączką.

📌 Zobacz także: Zespół Aspergera (ICD-10: F84.5) – objawy u dzieci i dorosłych

Jak można rozpoznać zespół Kabuki u dziecka?

Dla zespołu Kabuki nie ustalono jeszcze konkretnych kryteriów diagnostycznych. Wstępne podejrzenie choroby jest stawiane na podstawie charakterystycznych cech dysmorficznych twarzy oraz pozostałych objawów klinicznych. Obraz kliniczny jest często na tyle specyficzny, że na jego podstawie możliwe jest rozpoznanie schorzenia. W celu uzupełnienia i potwierdzenia diagnozy zespołu Kabuki zaleca się przeprowadzenie badań genetycznych. Pierwszym krokiem w badaniu genetycznym jest analiza sekwencji genu MLL2 oraz identyfikacja ewentualnych delecji lub duplikacji w tym genie. Jeśli badania genetyczne nie ujawnią mutacji w genie MLL2, zaleca się dalsze badania, które mogą obejmować analizę genetyczną genu KDM6A. Badania genetyczne są kluczowe dla potwierdzenia diagnozy zespołu Kabuki, szczególnie w przypadkach, gdzie obraz kliniczny jest mniej jednoznaczny.

W diagnostyce różnicowej zespołu Kabuki należy brać pod uwagę kilka innych zespołów genetycznych oraz schorzeń, które mogą wykazywać podobne objawy, takie jak: zespół CHARGE, zespół skrzelowo-uszno-nerkowy (BOR), zespół Ehlersa-Danlosa, zespół Hardikar, schorzenia związane z genem IRF6 (mutacje w genie IRF6 mogą prowadzić do różnych zaburzeń, w tym zespołu van der Woude oraz zespołu poprzecznego szczeliny twarzowej, które mogą wykazywać cechy dysmorfii twarzy) oraz zespół delecji 22q11 (zespół DiGeorge’a). Ponadto, różnorodne anomalie chromosomowe mogą prowadzić do wystąpienia objawów, które pokrywają się ze spektrum objawów zespołu Kabuki, co może utrudniać postawienie właściwej diagnozy.

Jeśli badania genetyczne potwierdzają zespół Kabuki, dziecko powinno przejść dalszą diagnostykę, ponieważ mogą mu towarzyszyć inne wady wrodzone, takie jak wady serca, układu pokarmowego, moczowego czy hormonalnego. U części pacjentów mogą również wystąpić napady padaczkowe, małogłowie, wady mózgu oraz zwiększona podatność na infekcje górnych dróg oddechowych. W związku z tym mali pacjenci muszą być pod opieką nie tylko pediatry, ale także lekarzy specjalistów, takich jak neurolog, ortopeda, endokrynolog czy kardiolog, w zależności od współwystępujących schorzeń związanych z zespołem Kabuki.

Zespół Kabuki – rokowania i dostępne leczenie

Rokowanie w zespole Kabuki jest raczej korzystne. Choroba sama w sobie nie wpływa bowiem na długość życia, problem stanowią schorzenia kardiologiczne lub choroby układu odporności, które mogą być z nią powiązane. 

Zespół Kabuki leczy się wyłącznie objawowo, koncentrując się na łagodzeniu symptomów. Niestety, nie ma leczenia przyczynowego, które mogłoby prowadzić do całkowitego wyzdrowienia. Dzieci, u których podejrzewa się lub stwierdzono zespół Kabuki, od pierwszych dni życia muszą być pod opieką interdyscyplinarnego zespołu medycznego, obejmującego pediatrę, kardiologa, neurologopedy, gastrologa, ortopedy, psychiatry i psychologa, w zależności od specyficznych problemów medycznych danego pacjenta.

W okresie noworodkowym i niemowlęcym szczególnym problemem jest ulewanie. W celu złagodzenia tego objawu może być konieczna modyfikacja techniki karmienia, stosowanie podwyższonej pozycji podczas karmienia oraz wprowadzenie gęstych mieszanek antyrefluksowych (AR). W przypadkach trudności z karmieniem może być potrzebne założenie rurki gastrostomijnej. Z uwagi na problemy z postawą i stawami, konieczne jest monitorowanie kondycji narządu ruchu i włączenie regularnej rehabilitacji do codziennej terapii. Zaburzenia endokrynologiczne wymagają leczenia pod kontrolą endokrynologa. Niepełnosprawność intelektualna i trudności w nauce sprawiają, że dzieci potrzebują stałej opieki psychologicznej i psychiatrycznej.

Osoby z zespołem Kabuki wymagają więc multidyscyplinarnej opieki medycznej, która obejmuje działania takie jak:

• regularna rehabilitacja, która pomaga rozwijać właściwe reakcje odruchowe i regulować napięcie mięśniowe,
• opieka neurologa u pacjentów z napadami padaczkowymi, 
• leczenie zaburzenia endokrynologicznych przez endokrynologa,
• opieka kardiologa u osób z wadami serca i układu krążenia,
• konsultacje z immunologiem w przypadku nawracających infekcji,
• systematyczne badania słuchu, wzroku i przeglądy stomatologiczne.

Regularna ocena stanu zdrowia pacjenta pozwala na dostosowanie terapii do indywidualnych potrzeb zdrowotnych, co jest kluczowe dla poprawy jakości życia osób z zespołem Kabuki.