Choroba Charcota-Mariego-Tootha - czym jest i jakie ma objawy?

Choroba Charcota-Mariego-Tootha to najczęściej występująca neuropatia uwarunkowana genetycznie. Przyczyną choroby są mutacje genowe, które dotyczą genów kodujących białka odpowiedzialne za prawidłową strukturę i czynność nerwów obwodowych. Choroba może być przekazywana potomstwu, dziedziczona jest w sposób autosomalny dominujący. Głównymi objawami są postępujące niedowłady i zaniki mięśniowe oraz nieprawidłowości chodu i postawy. W poniższym artykule opisujemy jakie są przyczyny i objawy choroby Charcota-Mariego-Tootha oraz jakie badania diagnostyczne umożliwiają jej wykrycie.

Co to jest choroba Charcota-Mariego-Tootha?

Choroba Charcota-Mariego-Tootha (CMT) znana jest również pod nazwą dziedzicznej neuropatii ruchowo-czuciowej (hereditary motor sensory neuropathy, HMSN). Jest najczęstszą neuropatią uwarunkowaną genetycznie. U większości pacjentów choroba ta dziedziczona jest autosomalnie dominująco. Najczęstsza postać choroby (około 80% przypadków) spowodowana jest mutacją w obrębie genu PMP22 (zlokalizowanego na chromosomie 17), który koduje białko mieliny obwodowej. Dziedziczna neuropatia ruchowo-czuciowa należy do bardzo zróżnicowanej grupy chorób nerwów obwodowych uwarunkowanych genetycznie. Wyróżnia się wiele typów tej choroby, które mają podobny obraz kliniczny ale wywołane są mutacjami różnych genów (m.in. genu LITAF/SIMPLE, MPZ, EGR2, RAB7, GARS, LMNA). Choroba Charcota-Mariego-Tootha można podzielić na dwie grupy, stosując jako kryterium wynik badania elektrofizjologicznego oceniającego szybkość przewodzenia nerwowego we włóknach ruchowych nerwu pośrodkowego. Pierwsza grupa to postać demielinizacyjna cechująca się zwolnieniem prędkości przewodzenia nerwowego (poniżej 38 m/s), natomiast do drugiej grupy zalicza się przypadki pacjentów u których prędkość przewodzenia jest prawidłowa lub tylko nieznacznie obniżona.

Choroba Charcota-Mariego-Tootha – objawy  

Choroba Charcota-Mariego-Tootha charakteryzuje się wolnopostępującym przebiegiem i różnorodnością objawów klinicznych. Do objawów wskazujących na rozwój choroby zalicza się:

• nieprawidłowości chodu i postawy
• deformacje stóp
• zaburzenia czucia
• symetrycznie występujące niedowłady i zaniki mięśniowe, które początkowo obejmują mięśnie wewnętrzne stopy i rozwija się obejmując mięśnie strzałkowe, mięsień prostownik długi palców i palucha, mięsień piszczelowy przedni i mięsień trójgłowy łydki
• osłabienie siły mięśniowej, atrofia mięśni
• osłabienie odruchów skokowych
• chód brodzący – opadanie stopy podczas chodzenia
• wychudzone łydki (bocianie nogi)
• osłabione odruchy ścięgniste
• zanik mięśni międzykostnych rąk

W późniejszych etapach choroby pacjenci mogą skarżyć się na parestezje (mrowienie, drętwienie, zmiana temperatury skóry). Symptomy choroby mogą występować już we wczesnym dzieciństwie lub wieku młodzieńczym i postępują powoli. Pacjenci zazwyczaj zachowują możliwość poruszania się, jednak ciężkość objawów zależy od postaci choroby. Heterogenność objawów wynika z różnorodności mutacji, które mogą wywołać chorobę, różnego wpływu mutacji na strukturę i funkcję białek kodowanych przez geny oraz innych czynników środowiskowych i genetycznych jak również subiektywnej oceny ciężkości objawów dokonywanej przez pacjenta.

Metody diagnostyczne      

Oprócz badań molekularnych umożliwiających wykrycie zmian genetycznych odpowiedzialnych za rozwój choroby, w diagnostyce dziedzicznej neuropatii ruchowo-czuciowej można wykorzystać również badanie neurograficzne obrazujące zmniejszone przewodzenie we włóknach ruchowych nerwu pośrodkowego lub badanie histopatologiczne materiału uzyskanego podczas biopsji nerwu łydkowego. Obraz mikroskopowy ujawni demielinizację i remielinizację nerwu.                               

Badania

Potwierdzenie diagnozy umożliwia wykonanie badania molekularnego określającego wystąpienie mutacji w genach odpowiedzialnych za rozwój choroby (m.in. gen KIF1B, MFN2, RAB7, LMNA, MED25, TRPV4, GARS, NEFL, HSPB1, GDAP1, MPZ,  HSPB8,  GJB1, PRPS1) . Różne postaci choroby Charcota-Mariego-Tootha mogą być wywołane przez mutacje około 40 różnych genów. Objawy kliniczne poszczególnych postaci dziedzicznej neuropatii ruchowo – czuciowej są bardzo zbliżone do siebie, dlatego wskazanie konkretnego genu, który podczas diagnostyki genetycznej ma być poddany sprawdzeniu pod kątem mutacji jest bardzo trudne. Możliwe jest wówczas zlecenie określenia wystąpienia mutacji pojedynczego lub kilku genów metodą MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) lub wykonanie sekwencjonowania całego genomu metodą sekwencjonowania nowej generacji – NGS (Next Generation Sequencing). Najczęstszą mutacją wykrywaną u pacjentów z CMT jest duplikacja genu PMP22. Zazwyczaj jako przesiewowy, molekularny test diagnostyczny u wszystkich chorych wykazujących typowe objawy CMT i zwolnienie przewodzenia nerwowego stosuje się określenie duplikacji i delecji genu PMP22.

Bibliografia:

1. Pareyson D, Marchesi C. Diagnosis, natural history, and management of Charcot-Marie-Tooth disease. Lancet Neurol. 2009 Jul;8(7):654-67.
2. Morena J, Gupta A, Hoyle JC. Charcot-Marie-Tooth: From Molecules to Therapy. Int J Mol Sci. 2019 Jul 12;20(14):3419.