Dysplazja czaszkowo-czołowo-nosowa – co to jest? 

Dysplazja czaszkowo-czołowo-nosowa (ang. Craniofrontonasal dysplasia, CFNS) to rzadka choroba genetyczna, wywołana mutacją w genie EFNB1. Do cech charakterystycznych choroby należy przedwczesne zrośnięcie szwów w czaszce, hiperteloryzm (szeroki rozstaw oczu), zez oraz szeroki, płaski nos. W poniższym artykule wyjaśniamy, jakie są dokładne przyczyny i objawy dysplazji czaszkowo-czołowo-nosowej oraz opisujemy, jak wygląda proces diagnostyczny tej choroby.

Przyczyny dysplazji czaszkowo-czołowo-nosowej

Dysplazja czaszkowo-czołowo-nosowa to rzadko występująca choroba genetyczna, wpływająca na rozwój czaszki, nosa i twarzy. Częstość występowania szacuje się na około 1:100 000–1:120 000. Przyczyną choroby jest mutacja w genie EFNB1, zlokalizowanym na chromosomie X. Gen ten koduje białko – ephrinę-B1, która uczestniczy w procesie wzrostu, migracji i różnicowania komórek szczególnie w obrębie twarzy, czaszki i kończyn. Mutacja genu EFNB1 powoduje zaburzenie opisanych procesów, co skutkuje nieprawidłowym formowaniem wybranych części ciała.

Dysplazja czaszkowo-czołowo-nosowa dziedziczona jest w sposób dominujący sprzężony z chromosomem X, co oznacza, że wystarczy posiadanie tylko jednej kopii uszkodzonego genu, aby rozwinęły się objawy choroby. Mimo że ze sposobu dziedziczenia można wnioskować, że choroba będzie miała cięższy przebieg u mężczyzn, ponieważ posiadają tylko jeden chromosom X, to paradoksalnie według danych naukowych w niektórych przypadkach cięższy obraz kliniczny dysplazji czaszkowo-czołowo-nosowej rozwija się u kobiet (tzw. paradoks płciowy). W części przypadków nie stwierdza się rodzinnego występowania choroby, a mutacja genu EFNB1 może również powstać „de novo”, czyli po raz pierwszy w danej rodzinie.

Rodzaje dysplazji czaszkowo-czołowo-nosowej

Dysplazja czaszkowo-czołowo-nosowa jest chorobą o zmiennym stopniu nasilenia, co pozwala na umowne wyróżnienie różnych wariantów klinicznych:                                                                                     

• Postać klasyczna – do najczęstszych objawów zalicza się kraniosynostozę (przedwczesne zarośnięcie szwów czaszkowych), asymetrię twarzy, hiperteloryzm (szeroko rozstawione oczy), rozszczep nosa i zniekształcenie kończyn. U kobiet objawy choroby są w wielu przypadkach silniejsze niż u mężczyzn. Mężczyźni mogą wykazywać łagodne objawy lub pozostać bezobjawowi.
• Postać łagodna – występuję najczęściej u mężczyzn, objawy mają minimalny stopień nasilenia lub są nieobecne. Może występować niewielka zmiana w budowie nosa i delikatne poszerzenie czoła.
• Postać ciężka – występuje najczęściej u kobiet, charakteryzuje się bardzo silną kraniosynostozą i deformacją czaszki, znaczną asymetrią twarzy z szerokim rozstawieniem oczu, bardzo ciężkimi wadami kończyn (np. zrośnięcie wszystkich palców u rąk lub nóg) i w niektórych przypadkach opóźnieniem rozwoju intelektualnego.
• Postać letalna – dotyczy mężczyzn. W niektórych przypadkach mutacja EFNB1 prowadzi do obumarcia płodu płci męskiej w okresie prenatalnym, co może wynikać z konieczności posiadania przynajmniej jednej prawidłowej kopii genu EFNB1 do prawidłowego rozwoju.
• Postać mozaikowa – jest to bardzo rzadki przypadek dystrofii czaszkowo-czołowo-nosowej, kiedy mutacja genu EFNB1 nie występuje we wszystkich komórkach ciała. Objawy mogą dotyczyć tylko określonej części ciała lub mieć łagodną postać. 

Objawy dysplazji czaszkowo-czołowo-nosowej

Do najczęstszych objawów dysplazji czaszkowo-czołowo-nosowej zalicza się:

• przedwczesne zrośnięcie szwów czaszki, głównie szwu czołowego (kraniosynostoza), czego wynikiem jest wypukłe, szerokie czoło oraz asymetria czaszki i twarzy,
• nadmiernie szeroko rozstawione oczy,
• rozszczep nosa i przegrody nosowej, co może skutkować rozdwojeniem czubka nosa lub występowaniem szerokiej podstawy nosa,
• asymetria twarzy,
• nieprawidłowy kształt lub położenie małżowin usznych,
• rozszczep wargi lub podniebienia,
• zrośnięcie palców dłoni lub stóp (syndaktylia),
• brak lub skrócenie niektórych palców,
• skrzywienie palców (klinodaktylia),
• anomalie żeber, kręgosłupa, miednicy,
• łagodne zaburzenia neurologiczne i w nielicznych przypadkach opóźnienie umysłowe lub psychoruchowe.

Diagnostyka dysplazji czaszkowo-czołowo-nosowej

Diagnostyka dysplazji czaszkowo-czołowo-nosowej obejmuje analizę objawów klinicznych choroby, wykonanie badań obrazowych oraz testów genetycznych. Tomografia komputerowa czaszki umożliwia wykrycie przedwczesnego zrośnięcia szwów czaszkowych oraz asymetrii twarzoczaszki. Badanie rentgenowskie kończyn umożliwia ocenę wad w budowie palców i kończyn natomiast rezonans magnetyczny wykrywa ewentualne nieprawidłowości neurologiczne. Diagnostyka genetyczna dysplazji czaszkowo-czołowo-nosowej polega na analizie mutacji w genie EFNB1. Materiałem do badania jest krew żylna, z której izoluje się materiał genetyczny pacjenta. Oznaczenie obecności mutacji możliwej jest kilkoma metodami, np.: sekwencjonowaniem nowej generacji (NGS) lub sekwencjonowaniem metodą Sangera.

W przypadku, kiedy standardowe testy nie wykryły mutacji, wykonuje się badanie w kierunku potwierdzenia mozaikowatości genetycznej. Analizuje się DNA pacjenta pobrane z różnych tkanek i komórek (np. fibroblasty skóry i krew), aby wykryć opisane mutacje.