Hipercholesterolemia rodzinna - co to takiego? Zasady dziedziczenia hipercholesterolemii

Hipercholesterolemia rodzinna to choroba uwarunkowana genetycznie, związana z występowaniem podwyższonego stężenia całkowitego cholesterolu i frakcji LDL lipoprotein we krwi. Choroba ta dziedziczona jest autosomalnie dominująco i należy do najczęściej występujących chorób monogenowych w populacji. Przyczyną choroby jest mutacja jednego z trzech genów: LDLR, APOB lub PCSK9. W artykule wyjaśniamy jakie są objawy i przyczyny hipercholesterolemii oraz jakie badania umożliwiają jej wykrycie.

Cholesterol jest związkiem tłuszczowym, który pełni bardzo ważne role w naszym organizmie. Stanowi składnik błon komórkowych, osłonek mielinowych komórek nerwowych, jest prekursorem niezbędnym do powstania kortykosteroidów, witaminy D, hormonów płciowych (testosteronu, progesteronu, estrogenu) i kwasów żółciowych. Podczas wykonywania badań biochemicznych, we krwi można oznaczyć poziom cholesterolu całkowitego, frakcji HDL i LDL lipoprotein oraz stężenie trójglicerydów (lipidogram). Ponad 50% cholesterolu w organizmie ludzkim pochodzi z biosyntezy w wątrobie i w mniejszym stopniu w jelitach i skórze, natomiast pozostałą część cholesterolu dostarczamy do organizmu wraz z pokarmem. Utrzymujący się stan podwyższonego stężenia cholesterolu w organizmie określany jest jako hipercholesterolemia. Wysokie stężenie cholesterolu i frakcji LDL tzw. „złego” cholesterolu stanowią czynnik ryzyka rozwoju wielu groźnych dla zdrowia chorób, m.in. miażdżycy, nadciśnienia, choroby niedokrwiennej serca, udaru mózgu. Zazwyczaj na wzrost stężenia cholesterolu we krwi mają wpływ nawyki żywieniowe i styl życia, ale w niektórych przypadkach to czynniki genetyczne mogą sprzyjać rozwojowi predyspozycji do zaburzeń gospodarki lipidowej pacjenta. Takie zjawisko obserwuje się w przypadku hipercholesterolemii rodzinnej, wywołanej występowaniem określonych mutacji genowych o czym piszemy w dalszej części artykułu.

e-Pakiet: https://diag.pl/sklep/pakiety/hipercholesterolemia-rodzinna-badanie-genetyczne/

Co to jest hipercholesterolemia rodzinna?

Hipercholesterolemia rodzinna (ang. familial hypercholesterolemia; FH) dziedziczona autosomalnie dominująco jest jedną z najczęściej występujących monogenowych chorób, dotyczy około 0,2% populacji. Choroba ta stanowi istotny czynnik ryzyka przedwczesnego rozwoju miażdżycy i w konsekwencji choroby wieńcowej.

Hipercholesterolemia rodzinna – przyczyny      

Przyczyną hipercholesterolemii rodzinnej jest mutacja jednego z trzech genów: dla receptora LDL (LDLR) konwertazy proproteinowej (APOB) lub apolipoproteiny B (APOB). Najczęściej w przypadku hipercholesterolemii rodzinnej dziedziczonej autosomalnie dominująco u pacjenta wykrywa się mutację genu LDL -receptora. Mutacje w genie LDLR oddziałują na budowę i funkcję receptorów LDL, mogą one zmieniać aktywność tych receptorów lub zahamować ich syntezę, przez co wychwytywanie i rozkład lipoprotein LDL w komórkach jest utrudniony.

Objawy hipercholesterolemii rodzinnej

Hipercholesterolemia rodzinna u pacjentów posiadających tylko jedną kopię wadliwego genu (heterozygot) może przez długi czas nie dawać odczuwalnych objawów klinicznych. Jednak odkładające się złogi cholesterolu w naczyniach krwionośnych wywołują niebezpieczne dla zdrowia zmiany w organizmie. U pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną można zaobserwować:

• charakterystyczne kępki żółte lub żółtaki czyli złogi cholesterolu odkładające się w okolicach oczu, ścięgien, skórze łokci, pośladków lub kolan. Zmiany te mają postać żółtych lub brunatno-żółtych guzków bądź kropek z czerwonym obwodem. Żółtaki mogą pojawiać się w okolicy powiek, ścięgien (szczególnie ścięgna Achillesa) lub dużych stawów, ich powstawanie jest stopniowe i narasta z czasem. Mogą wywoływać proces zapalny i dolegliwości bólowe            
• rąbek starczy rogówki czyli białą obwódkę na oku będącą skutkiem gromadzenia lipidów w obrębie struktur gałki ocznej
• miażdżycę i zwężenie naczyń krwionośnych co skutkuje niedokrwieniem tkanek i narządów. Miażdżyca tętnic szyjnych może prowadzić do wystąpienia zawrotów głowy, omdleń a nawet udaru. Miażdżyca naczyń wieńcowych prowadzi do choroby niedokrwiennej serca. Występowanie niedokrwienia kończyn powoduje bóle rąk i nóg, zauważalne szczególnie po wysiłku fizycznym
• bóle dławicowe w obrębie klatki piersiowej, pojawiające się najczęściej po wysiłku jako skutek choroby niedokrwiennej serca
• powiększenie wątroby
• nawracające bóle i stany zapalne ścięgna Achillesa

Nieleczona hipercholesterolemia może prowadzić do zawału serca lub udaru mózgu w stosunkowo młodym wieku. Bezpośrednie zagrożenie życia może powodować nagłe niedokrwienie spowodowane odkładaniem się cholesterolu w naczyniach krwionośnych. W przypadku nagłego pogorszenia stanu zdrowia, chory może odczuwać silny ból w klatce piersiowej niereagujący na podanie nitrogliceryny, ból, bladość, oziębienie kończyn lub utratę czucia, nagłe pojawienie się niedowładów, zaburzenia mowy, omdlenia, zasłabnięcia, utratę przytomności, nagłe silne bóle brzucha przebiegające z zaparciami i zahamowaniem pracy jelit. Powyższe objawy stanowią stan zagrażający zdrowiu i życiu pacjenta. Chory powinien natychmiast zgłosić się do lekarza i zasięgnąć opinii specjalisty dotyczącej stanu zdrowia. Wraz z rozwojem hipercholesterolemii u pacjentów obserwuje się również obniżoną tolerancję na wysiłek fizyczny.                                          

Hipercholesterolemia rodzinna – badania

Rozpoznanie kliniczne hipercholesterolemii rodzinnej stawia się głównie na podstawie wyników badań laboratoryjnych i molekularnych, objawów klinicznych, wywiadu rodzinnego oraz badania fizykalnego pacjenta. Charakterystycznym parametrem biochemicznym dla hipercholesterolemii rodzinnej jest podwyższenie stężenia całkowitego cholesterolu (>290 mg/dl (7,5 mmol/l) podejrzenie heterozygotycznej FH) oraz frakcji LDL lipoprotein (>500 mg/dl (13 mmol/l) – podejrzenie homozygotycznej FH; >190 mg/dl (5,0 mmol/l) – podejrzenie heterozygotycznej FH). Nadmiar cholesterolu gromadzony jest w śródbłonku naczyń krwionośnych, prowadząc do przedwczesnej miażdżycy i choroby niedokrwiennej serca. Rozważając możliwość wystąpienia u pacjenta postaci rodzinnej hipercholesterolemii lekarz uwzględnia również informacje dotyczące występowania ewentualnych objawów u bliskich krewnych: wczesne wystąpienie choroby wieńcowej serca (przed 55 rokiem życia u mężczyzn i przed 60 rokiem życia u kobiet), obecność żółtaków ścięgien, zwiększony poziom frakcji LDL lipoprotein, obecność innych chorób (miażdżyca, zawał serca, choroba niedokrwienna serca), obecność rąbka starczego. Pewne rozpoznanie rodzinnej hipercholesterolemii  umożliwia wynik badania molekularnego potwierdzający obecność mutacji w jednym z 3 genów: LDLR, APOB lub PCSK9. Jeżeli wynik badania genetycznego będzie wskazywał na obecność mutacji zalecane jest również wykonanie badań molekularnych u bliskich krewnych.

W przypadku rodzinnej hipercholesterolemii nie jest możliwe zlikwidowanie przyczyny choroby. Stosuje się leczenie objawowe, którego głównym celem jest obniżenie stężenia frakcji LDL cholesterolu. Terapia hipercholesterolemii rodzinnej zależy od genetycznej postaci choroby. Jeżeli pacjent jest homozygotą, czyli posiada nieprawidłowe obie kopie genu, leczenie jest trudne i odbywa się w wyspecjalizowanych ośrodkach. W przypadku pacjentów będących heterozygotami leczenie jest łatwiejsze i zależy od poziomu LDL we krwi pacjenta oraz ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych.  Oprócz farmakoterapii zalecana jest również zmiana trybu życia obejmująca zdrową dietę i aktywność fizyczną. Pacjenci powinni unikać pokarmów bogatotłuszczowych, a tłuszcze nasycone zastąpić wielonienasyconymi kwasami tłuszczowymi. Jeżeli dieta i aktywność fizyczna nie przynoszą pożądanych rezultatów to pacjentowi najczęściej podaje się leki z grupy statyn, żywic jonowymiennych, inhibitory PCSK9, ezetymib lub kwas bempediowy.

Dziedziczenie hipercholesterolemii rodzinnej             

Hipercholesterolemia rodzinna dziedziczona jest w sposób autosomalny dominujący, jest chorobą niezależną od płci. Może wystąpić zarówno u mężczyzn jak i u kobiet. Osoby chorujące na hipercholesterolemię powinny być świadome możliwości przekazania choroby potomstwu. Biorąc pod uwagę sposób dziedziczenia, hipercholesterolemię można podzielić na dwie postacie: heterozygotyczną i homozygotyczną. Homozygotyczna postać choroby występuje bardzo rzadko a jej przebieg jest ciężki, może prowadzić do rozwoju miażdżycy już w czasie dzieciństwa. Postać heterozygotyczna jest jedną z najczęściej występujących chorób genetycznych a objawy kliniczne pojawiają się stosunkowo późno.

Bibliografia:

1. Diagnostyka i leczenie zaburzeń lipidowych 2021. Wytyczne PTL/KLRWP/PTK/PTDL/PTD/PTNT diagnostyki i leczenie zaburzeń lipidowych w Polsce 2021
2. Raal F.J., Hovingh G.K., Catapano A.L. Familial hypercholesterolemia treatments: Guidelines and new therapies. Atherosclerosis. 2018;277:483–492