Skąd się bierze zespół Downa? Przyczyny i postępowanie

Zespół Downa jest zespołem wad wrodzonych spowodowanych trisomią chromosomu 21. Jest najczęściej występującym zaburzeniem chromosomalnym u ludzi. Ryzyko wystąpienia tej choroby u dzieci rośnie wraz z wiekiem matki. U osób z zespołem Downa obserwuje się niepełnosprawność intelektualną oraz występowanie charakterystycznych zmian w wyglądzie zewnętrznym. Ryzyko wystąpienia zespołu Downa u płodu można określić za pomocą nieinwazyjnych badań prenatalnych. W artykule wyjaśniamy na czym polega zespół Downa, jakie są jego przyczyny i objawy oraz omawiamy metody diagnostyki.

21 marca obchodzimy Światowy Dzień Zespołu Downa. Celem nadrzędnym tego dnia jest wyrażenie poparcia dla osób ze zdiagnozowaną trisomią chromosomu 21 oraz szerzenie wiarygodnych informacji dotyczących zespołu Downa. Działania te mają niwelować uprzedzenia i bariery społeczne oraz ułatwić funkcjonowanie w społeczeństwie osób dotkniętych chorobą.

Czym jest zespół Downa?

Pierwsze zapisy dotyczące charakterystyki zespołu Downa pochodzą z drugiej połowy XIX wieku, a ich autorem jest angielski lekarz John Langdon Down. Zespół Downa postrzegano wtedy jako rodzaj opóźnienia umysłowego. Dopiero w XX wieku opisano obecność dodatkowego 21 chromosomu (trisomia chromosomu 21) jako przyczynę genetyczną występowania tej choroby.

Zespół Downa występuje u około 1/700 – 1/1000 noworodków. Prawdopodobieństwo urodzenia dziecka z zespołem Downa rośnie wraz z wiekiem matki. Ryzyko wystąpienia tej choroby u dziecka kobiety ciężarnej w wieku 35 lat wynosi około 1:360 i zwiększa się do około 1:30 w wieku 45 lat. Ryzyko ponownego urodzenia dziecka z zespołem Downa zależy od kariotypu rodziców. Jeśli u dziecka stwierdzono występowanie aberracji strukturalnej (zaburzenie struktury chromosomu) to badanie kariotypów rodziców wykaże, czy aberracja ta powstała de novo, czy np. jeden z rodziców jest nosicielem translokacji zrównoważonej. Jeżeli u dziecka z zespołem Downa występuje regularna trisomia 21 chromosomu, to badanie kariotypu rodziców nie musi być wykonane. Przy prawidłowym wyniku badania cytogenetycznego, ryzyko wystąpienia zespołu Downa w kolejnych ciążach u kobiety poniżej 35 roku życia wynosi ok. 1 – 1,5%.

Choroba ta może występować u płodów żeńskich i męskich, a zjawisko nondysjunkcji (nieprawidłowy rozdział chromosomów) dotyczy zarówno komórek ojcowskich jak i matczynych, jednak częściej dotyczy komórek pochodzących od matki.

Zespół Downa – przyczyny i rodzaje

Dokładne przyczyny występowania tej choroby nie są poznane. Zespół Downa jest aberracją chromosomową, która charakteryzuje się występowaniem dodatkowego chromosomu 21 albo jego części, powstałej w wyniku np. translokacji chromosomowej. Nasilenie i rodzaj objawów obserwowanych u pacjentów jest zależny m.in. od ilości dodatkowego materiału genetycznego chromosomu 21. Zespół Downa może być spowodowany:

• prostą trisomią chromosomu 21 (kariotyp 47,XX,+21 lub 47,XY,+21) – około 95% przypadków. Zaburzenie to wynika z nieprawidłowego rozdziału chromosomów podczas podziału mejotycznego komórek rozrodczych. Efektem tego zjawiska jest powstanie komórki jajowej lub plemnika, posiadających 23 chromosomy autosomalne, zamiast 22. Zjawisko to częściej dotyczy komórki rozrodczej żeńskiej niż męskiej.
• mozaicyzmem – zjawisko w którym tylko część komórek organizmu ma nieprawidłową liczbę chromosomów (kariotyp mos 46,XX/47,XX,+21 lub mos 46,XY/47,XY,+21). Dotyczy około 1-2% zdiagnozowanych przypadków zespołu Downa. U pacjentów mogą wystąpić mniej nasilone objawy kliniczne.
• translokacją – przeniesienie fragmentu długiego ramienia chromosomu 21 do innego chromosomu, najczęściej chromosomu 14. Zazwyczaj obserwuje się występowanie  translokacji robertsonowskiej (kariotyp 45,XX,t(14;21q). Jest to przyczyna około 2-3% przypadków zespołu Downa.  Przyczyną tej choroby może być również duplikacja (podwojenie) fragmentu chromosomu 21.

Cechy charakterystyczne dla zespołu Downa najczęściej wynikają z nadekspresji genów zlokalizowanych na chromosomie 21, np.:

• genu SOD1 – kodującego białko dysmutazę nadtlenkową. Nadmiar tego enzymu powoduje zaburzenie w funkcjonowaniu układu immunologicznego oraz szybsze starzenie się organizmu, na skutek niekontrolowanego powstawania wolnych rodników, uszkadzających błony biologiczne komórek
• genu DYRK1A – kodującego białko kinazę. Zaburzenia stężenia tego enzymu mogą prowadzić do wystąpienia nieprawidłowości w rozwoju intelektualnym
• genu ETS2 – kodującego czynnik transkrypcyjny regulujący proces apoptozy (śmierci) komórek.
• genu CBS – kodującego białko ß-syntetazę cystationiny, uczestniczące w regulacji metabolizmu homocysteiny

Objawy zespołu Downa

Zespół Downa charakteryzuje się występowaniem różnorodnych objawów klinicznych, które obejmują zmiany w wyglądzie zewnętrznym, dysfunkcje narządów wewnętrznych oraz predyspozycje do wystąpienia wielu chorób układowych. Najbardziej charakterystycznymi cechami pacjentów z zespołem Downa jest upośledzenie umysłowe oraz specyficzny wygląd. Część objawów obserwowanych u pacjentów to tzw. cechy dysmorficzne czyli niewpływające na jakość życia.

Objawy kliniczne zespołu Downa obserwuje się już u noworodków. Oprócz charakterystycznych cech fenotypowych stwierdza się również występowanie hipotonii czyli obniżonego napięcia mięśniowego (wiotkość mięśni), mniejszą masę urodzeniową i nadmierną ruchomość w stawach. U niemowląt pojawiają się również zaburzenia psychoruchowe, przejawiające się m.in. późniejszym nabyciem umiejętności siadania, raczkowania czy chodzenia. Dzieci z zespołem Downa rozwijają się znacznie wolniej pod względem fizycznym i psychicznym niż zdrowi rówieśnicy. Mogą pojawić się również zaburzenia emocjonalne, autyzm lub problemy psychologiczne.

Cechy fenotypowe (związane z wyglądem) występujące u osób z zespołem Downa to:

• niski wzrost
• mały, krótki nos o szerokiej nasadzie i zapadniętym grzbiecie
• krótkogłowie (głowa skrócona w wymiarze przednio-tylnym), głowa mała, spłaszczona w części potylicznej
• płaska i okrągła twarz
• zmarszczka nakątna
• skośne szpary powiek, mongoloidalne ustawienie wąskich szpar powiekowych (szerokie rozstawienie oczu)
• małe, zdeformowane, nisko osadzone uszy
• szerokie, małe dłonie z pojedynczą bruzdą zgięciową
• zwiększona przyzierność karkowa
• wywinięta dolna warga, grube, popękane, otwarte usta
• duży, pobrużdżony, często wystający język
• szerokie stopy, płaskostopie lub stopa płasko-koślawa
• szorstka, marmurkowata, sucha skóra
• jasne plamki na tęczówce oka (plamki Brushfielda)
• krótki V palec ręki
• szeroka przestrzeń między I i II palcem stopy
• wąskie, wysklepione ku górze podniebienie (gotyckie podniebienie)
• hipoplazja zębów
• niewielkie zwiększenie odległości między gałkami ocznymi
• fałd skóry na karku w okresie niemowlęcym
• miękkie, rzadkie i delikatne włosy
• nadwaga

Innymi cechami towarzyszącymi osobom z zespołem Downa są:

• niepełnosprawność intelektualna, dotyczy większości osób z trisomią chromosomu 21. Stopień upośledzenia intelektualnego pacjentów jest zróżnicowany. Większość pacjentów ma upośledzenie w stopniu lekkim (iloraz inteligencji – IQ 50–70) lub umiarkowanym (iloraz inteligencji – IQ 35–50). U części chorych obserwuje się znaczną niepełnosprawność intelektualną (iloraz inteligencji – IQ 20–35). Mniejszy stopień upośledzenia umysłowego cechuje pacjentów z kariotypem mozaikowym. W wielu przypadkach, u osób z zespołem Downa diagnozuje się również autyzm, ADHD, padaczkę lub zaburzenia zachowania. Zazwyczaj osoby z trisomią chromosomu 21 są towarzyskie i rozmowne. Osoby z zespołem Downa charakteryzują również zaburzenia mowy: mowa bełkotliwa, seplenienie, przyspieszone lub spowolnione tempo mówienia, trudności w wymawianiu głosek dwuwargowych, zaburzenia fonetyczne.  
• zaburzenia w obrębie układu sercowo-naczyniowego, wady wrodzone serca. Najczęściej u pacjentów z zespołem Downa występuje ubytek w przegrodzie międzykomorowej lub międzyprzedsionkowej serca oraz wspólny kanał przedsionkowo-zatokowy. Większość wymienionych wad serca podlega skutecznemu leczeniu.
• zaburzenia endokrynologiczne – upośledzone funkcjonowanie tarczycy, prowadzące najczęściej do niedoczynności rzadziej do nadczynności. Zwiększone ryzyko wystąpienia cukrzycy.
• wady w budowie przewodu pokarmowego obejmujące zwężenie dwunastnicy, olbrzymią okrężnicę (choroba Hirschsprunga)
• zaburzenia układu kostnego takie jak niezrośnięte łuki kręgów lędźwiowych, niestabilność kręgu szczytowego i obrotnika.
• zwiększone ryzyko wystąpienia infekcji dróg oddechowych
• choroby narządów zmysłu takie jak zez, krótkowzroczność, dalekowzroczność, upośledzenie słuchu
• zwiększone ryzyko wystąpienia ostrej białaczki szpikowej
• wady układu moczowo-płciowego (zmniejszona objętość jąder, niedorozwój narządów płciowych, opóźnione dojrzewanie płciowe)

Zespół Downa jest nieuleczalny. Terapia pacjentów polega na stosowaniu leków lub zabiegów chirurgicznych mających na celu złagodzenie objawów chorób towarzyszących. Istotną rolę w opiece medycznej pacjentów odgrywa rehabilitacja oraz systematyczna kontrola lekarska.

Zespół Downa – diagnostyka

Wstępna ocena ryzyka wystąpienia zespołu Downa u dzieci możliwa jest już na etapie ciąży, m.in. dzięki testom NIPT (nieinwazyjne testy prenatalne, z ang. Non-invasive Prenatal Test). Testy NIPT są w pełni bezpieczne dla płodu. Badania te polegają na ocenie wolnego DNA płodu (ang. cell free fetal DNA, cffDNA) wyizolowanego z próbki krwi żylnej pobranej od matki. Materiał genetyczny dziecka może być poddany analizie z wykorzystaniem nowoczesnych technik biologii molekularnej – m.in. sekwencjonowania nowej generacji – NGS (ang. Next Generation Sequencing, NGS) – test SANCO. Badanie metodą NGS z wysokim prawdopodobieństwem jest w stanie wykryć obecność trisomii i monosomii wszystkich 23 par chromosomów (w tym trisomii chromosomów 21, 18 i 13), określić ryzyko mozaikowatości w przypadku obecności trisomii, wykryć ponad 430 zespołów delecji i duplikacji większych od 7 milionów par zasad, wykryć aneuploidie chromosomów płci oraz określić płeć płodu. Test SANCO można wykonać już od 10 tygodnia ciąży u większości kobiet ciężarnych.

Wstępna ocena ryzyka wystąpienia zespołu Downa u dzieci możliwa jest na etapie ciąży również dzięki zastosowaniu metod obrazowych (USG genetyczne – przeprowadzane w I trymestrze ciąży) i testów biochemicznych polegających na określeniu we krwi matki stężenia wolnej podjednostki gonadotropiny kosmówkowej (beta HCG) i ciążowego białka osoczowego A (białka PAPP-A). Dodatkowo na wady genetyczne występujące u płodu mogą wskazywać nieprawidłowe wartości stężenia alfa-fetoproteiny i estradiolu.

Jedną z najbardziej wiarygodnych metod wykrycia zespołu Downa w okresie płodowym jest badanie cytogenetyczne – kariotyp. Materiał genetyczny płodu niezbędny do badania pozyskiwany jest w czasie amniopunkcji lub biopsji kosmówki. Pobranie materiału do badań jest wykonywane metodą inwazyjną, obarczoną ryzykiem uszkodzenia płodu lub wystąpienia poronienia, dlatego procedura ta wykonywana jest tylko w ściśle określonych wskazaniach, za zgodą lekarza.

Po urodzeniu, zespół Downa u dzieci diagnozowany jest na podstawie objawów klinicznych oraz badaniu kariotypu, w którym określana jest liczba i budowa chromosomów. Wynik badania powinien być umówiony z lekarzem genetykiem.

Zespół Downa – rehabilitacja

Rozpoczęcie właściwej rehabilitacji i interdyscyplinarnej opieki medycznej już od pierwszych miesięcy życia dziecka jest kluczowe dla jego dalszego rozwoju. Wskazane jest stosowanie terapii umożliwiającej prawidłowy rozwój emocjonalny, ruchowy, psychologiczny i intelektualny dziecka. Celem rehabilitacji jest jak najlepsze przygotowanie pacjenta do samodzielnego funkcjonowania. Ważnym aspektem opieki medycznej nad osobami z zespołem Downa jest wczesne wykrycie wad serca oraz dysfunkcji innych narządów m.in. tarczycy, narządu wzroku. Ze względu na występowanie anomalii w budowie narządu mowy zasadne jest wprowadzenie regularnej terapii logopedycznej. Pozytywne skutki odnotowuje się również podczas stosowania terapii integracji sensorycznej, kinezyterapii oraz hipoterapii.  

Bibliografia:

1. G. Drewa, T. Ferenc, Genetyka medyczna, Podręcznik dla studentów. Wydawnictwo: URBAN & PARTNER, Wrocław 2011.
2. L.B. Jorde i in., Genetyka medyczna, Elsevier Urban & Partner, Wrocław 2012.
3. J. Bal. Genetyka medyczna i molekularna. Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 2017
4. B. Kaczmarek, ​Wspomaganie rozwoju dziecka z zespołem Downa – teoria i praktyka, ​wyd. IMPULS, Kraków 2008.
5. K. Knyps-Korycka, ​Stymulowanie rozwoju mowy dziecka z zespołem Downa ​[w:] Neurologopedia w teorii i praktyce. Wybrane zagadnienia diagnozy i terapii dziecka, redakcja naukowa J. Skibska, D. Larysz, 2012
6. „Pediatria”, red. naukowa prof. dr hab. n. med. Wanda Kawalec, prof. dr hab. n. med. Ryszard Grenda, dr hab. n. med. Helena Ziółkowska, tom 1, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2013,
7. L. Sadowska M. Mysłek-Prucnal, A.M. Choińska, A. Mazur Diagnostyka i terapia dzieci z zespołem Downa w świetle badań własnych i przeglądu literatury przedmiotu. Przegląd Medyczny Uniwersytetu Rzeszowskiego Rzeszów 2009, 1, 8–30.
8. E. Wojtasik, A. Piórecka-Makuła, B. Werner Rehabilitacja dzieci z zespołem Downa. Pediatria Polska 2012; 87; 6; 574-578.