Zespół Holt-Orama – związek między wadami serca a anomaliami kończyn

Zespół Holt-Orama (HOS, ang. Holt-Oram syndrome) to rzadka choroba genetyczna, która dotyka przede wszystkim serce i kończyny górne. HOS jest spowodowany mutacjami w genie TBX5, który pełni główną rolę w rozwoju serca i kończyn w trakcie życia płodowego. W poniższym artykule wyjaśniamy, co jest przyczyną zespołu Holt–Orama, jakie są charakterystyczne cechy twarzy pacjentów z zespołem Holt–Orama oraz jakie są objawy i jak wygląda proces diagnostyczny opisanego zespołu wrodzonego.

Czym jest zespół Holt-Orama?

Zespół Holta-Orama, nazywany również zespołem serca i ręki, charakteryzuje się nieprawidłowościami kończyn górnych w powiązaniu z wrodzonymi wadami serca. Po raz pierwszy został opisany w 1960 roku przez Holta i Orama. Częstość występowania zespołu Holt-Orama szacuje się na 1 na 100 000 osób. Długość życia w zespole Holt-Orama różni się u poszczególnych chorych i zależy głównie od ciężkości wrodzonej wady serca. Leczenie zespołu Holt-Orama jest indywidualne i opiera się na konkretnych objawach, które występują u danego pacjenta. Zazwyczaj w proces terapeutyczny zaangażowani są lekarze wielu specjalizacji w tym pediatrzy, kardiolodzy, ortopedzi i chirurdzy.

Przyczyny i genetyka zespołu Holt-Orama

Zespół Holt-Orama jest rzadką chorobą genetyczną, dziedziczoną autosomalnie dominująco co oznacza, że do rozwoju choroby wystarczy posiadanie tylko jednej kopii uszkodzonego genu odziedziczonej od matki lub ojca. Rodzic ze zmutowanym genem ma 50% szans na przekazanie go swoim dzieciom. Jednak w około 80% przypadków rozwój choroby u pacjenta nie wynika z obecności predyspozycji rodzinnych, a wspomniana mutacja nie jest dziedziczona, tylko powstaje spontanicznie – de novo.

Przyczyną zespołu Holt-Orama jest mutacja w genie TBX5, zlokalizowanym na chromosomie 12. Gen TBX5 koduje czynnik transkrypcyjny, który odgrywa kluczową rolę w formowaniu serca i kończyn na etapie życia płodowego. Białko kodowane przez ten gen jest odpowiedzialne za kształtowanie struktury serca, w tym tworzenie przegrody międzykomorowej, prawidłowy rozwój zastawek serca oraz tworzenie kończyn górnych, w szczególności rozwoju kości nadgarstków, palców i przedramion.

Objawy zespołu Holta-Orama

Obraz kliniczny zespołu Holt-Orama charakteryzuje się występowaniem wad kończyn górnych, wrodzonej wady serca i choroby przewodzenia serca. Stopień nasilenia objawów może być różny – od łagodnych do ciężkich. Do najczęściej występujących symptomów choroby zalicza się: 

• Wady kończyn górnych – wady mogą być obustronne lub jednostronne, symetryczne lub niesymetryczne. Ich stopień zaawansowania jest zróżnicowany i może obejmować brak kciuka lub nawet fokomelię, czyli niedorozwój lub brak kości długich, przez co stopy lub dłonie są bezpośrednio połączone z tułowiem. Inne wady kończyn to aplazja lub hipoplazja kości promieniowej, przykurcze i ograniczenie ruchomości w stawach, nieprawidłowy rozwój obojczyków lub łopatki, zrośnięcie lub nieprawidłowy rozwój kości nadgarstka, ograniczenie ruchu stawu biodrowego itp. Wady kończyn górnych występują praktycznie u wszystkich pacjentów z zespołem Holt-Orama. Zakres ciężkości wad kończyn górnych w zespole Holt-Orama jest na tyle zróżnicowany, że u niektórych osób z najłagodniejszymi wadami kończyn i brakiem lub łagodną postacią choroby serca nie stawia się właściwej diagnozy. Najczęściej dopiero po urodzeniu krewnego z ciężką postacią choroby lub gdy symptomy zespołu rozwiną się w późniejszym wieku możliwe jest trafne rozpoznanie zespołu Holt-Orama.
• Wrodzona choroba serca – występuje u około 75-85% pacjentów z zespołem Holt-Orama i najczęściej dotyczy nieprawidłowej budowy i funkcjonowania przegrody międzyprzedsionkowej lub/i międzykomorowej serca. 
• Zaburzenia przewodzenia serca – może występować bradykardia zatokowa, blok przedsionkowo-komorowy, w niektórych przypadkach prowadząc do całkowitego bloku serca z migotaniem przedsionków. 

Cechy twarzy osób z zespołem Holt-Orama są zazwyczaj subtelne i obejmują wąski kształt twarzy, spłaszczony nos, niskie uszy, mniej wyrazistą linię żuchwy i podwójne fałdy powiekowe.

Diagnoza zespołu Holt-Orama

Diagnostyka zespołu Holt-Orama wymaga zaangażowania wielodyscyplinarnego zespołu lekarzy. Na początku lekarz przeprowadza dokładny wywiad z pacjentem oraz zleca wykonanie badań obrazowych i kardiologicznych, np. RTG kończyn górnych, USG serca, EKG, Holter EKG. Do potwierdzenia diagnozy niezbędne jest wykonanie badania genetycznego sprawdzającego obecność mutacji w genie TBX5, warunkującej chorobę. 

Badania pod kątem zespołu Holt-Orama

Badania genetyczne w kierunku choroby Holt-Orama mogą obejmować badanie całego pojedynczego genu TBX5 np. metodą sekwencjonowania nowej generacji (NGS) lub metodą Sangera. W celu wykrycia większych delecji lub duplikacji w genie TBX5 stosuje się metodę MLPA (ang. Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification). W przypadku, kiedy obraz kliniczny choroby nie jest jednoznaczny, konieczne może okazać się wykonanie badania genetycznego obejmującego panel genów związanych z podobnymi zespołami wad rozwojowych. Jeśli jeden z rodziców ma potwierdzoną mutację w genie TBX5, można wykonać diagnostykę prenatalną (np. analizę DNA płodu z próbki płynu owodniowego lub biopsji kosmówki).