Choroba von Hippel-Lindau – jakie nowotwory mogą się z nią wiązać?

Zespół von Hippel-Lindaua (VHL, ang. Hippel-Lindau syndrome) to rzadko występujące zaburzenie o podłożu genetycznym, które charakteryzuje się rozwojem wielu guzów i torbieli w różnych częściach ciała. Przyczyną choroby są mutacje w genie VHL, zlokalizowanym na chromosomie 3. Pacjenci z VHL mają zwiększone predyspozycje do wystąpienia nowotworów mózgu, rdzenia kręgowego i siatkówki, raków nerkowokomórkowych, guzów chromochłonnych, guzów neuroendokrynnych trzustki i guzów worka śródbłonkowego. Objawy kliniczne są bardzo zróżnicowane, a wczesna diagnoza poprzez badania genetyczne i regularny nadzór lekarski ma kluczowe znaczenie dla skutecznego leczenia. W poniższym artykule opisujemy, jakie są przyczyny, objawy i diagnostyka choroby von Hippel-Lindau, wyjaśniamy, skąd wiadomo, że choruje się na VHL, w jakim wieku diagnozuje się VHL oraz czy osoby z chorobą von Hippel-Lindau mogą mieć dzieci?

Co to jest choroba von Hippel-Lindau? Przyczyny

Zespół von Hippel-Lindaua to rzadkie, dziedziczone autosomalne dominująco zaburzenie genetyczne, spowodowane mutacjami w obu allelach genu VHL (jedna mutacja jest dziedziczna, a druga następuje spontanicznie), zlokalizowanego na chromosomie 3. Gen VHL odgrywa ważną rolę w regulacji procesów komórkowych, takich jak angiogeneza (powstawanie naczyń krwionośnych), apoptoza i kontrola cyklu komórkowego. Mutacje, powodujące utratę funkcji w genie VHL prowadzą do stabilizacji i akumulacji czynników indukowanych niedotlenieniem, które aktywują ekspresję licznych genów zaangażowanych w rozwój guza i angiogenezę.

W zależności od rodzaju mutacji genetycznych związanych z zespołem VHL, mogą one przyczyniać się do różnych objawów klinicznych choroby.   

• Typ 1 – zwykle prowadzi do całkowitej utraty funkcji białka VHL, kodowanego przez gen VHL. Pacjenci z mutacjami typu 1 mają zazwyczaj wyższe ryzyko rozwoju naczyniaków krwionośnych zarodkowych i jasnokomórkowego raka nerkowokomórkowego (ccRCC), ale niskie ryzyko rozwoju guza chromochłonnego.
• Typ 2 – mutacje prowadzą do produkcji częściowo funkcjonalnego białka VHL. Wyróżnia się kilka podgrup typu 2 ze względu na cechy kliniczne:
  • typ 2a – średnie ryzyko wystąpienia guza chromochłonnego nadnerczy i niższe ryzyko wystąpienia raka nerkowokomórkowego
  • typ 2b – zwiększone ryzyko wystąpienia guza chromochłonnego i raka nerkowokomórkowego, a także innych nowotworów związanych z VHL.
  • typ 2c (rzadkie) – zwiększone ryzyko wystąpienia guzów chromochłonnych bez znacznego ryzyka raka nerkowokomórkowego lub naczyniaka zarodkowego
• Typ 3 (rzadkie) – mutacje powodują całkowity brak białka VHL, najczęściej związane są z ciężkim obrazem klinicznym, w tym wczesnym początkiem nowotworów i wyższym ryzykiem zajęcia wielu narządów.

Objawy choroby von Hippel-Lindau

Choroba von Hippla-Lindaua (VHL) jest wielonarządowym schorzeniem nowotworowym, którego objawy wynikają głównie z rozwoju łagodnych i złośliwych guzów w różnych narządach. Symptomy mogą pojawiać się już w dzieciństwie, ale zwykle ujawniają się między 20. a 40. rokiem życia.

Symptomy kliniczne choroby można podzielić na kilka grup:

1. Objawy neurologiczne – wynikają głównie z obecności naczyniaków zarodkowych (hemangioblastoma) w móżdżku, rdzeniu kręgowym i pniu mózgu.
   • Naczyniaki zarodkowe móżdżku (najczęstsza zmiana OUN w chorobie von Hippel-Lindau) – pacjentom towarzyszą bóle i zawroty głowy, wynikające ze wzrostem ciśnienia wewnątrzczaszkowego, problemy z koordynacją ruchową, chwiejny chód, nudności i wymioty.
   • Naczyniaki zarodkowe pnia mózgu wywołują problemy z połykaniem, oczopląs podwójne widzenie.
   • Naczyniaki zarodkowe rdzenia kręgowego są przyczyną niedowładów i osłabienia kończyn, trudności w oddawaniu moczu i stolca, zaburzenia czucia i ból korzeniowy promieniujący wzdłuż nerwów.
2. Objawy okulistyczne. Naczyniaki zarodkowe siatkówki, które w pierwszej fazie choroby mogą wywołać zniekształcenie obrazu, pogorszenie ostrości wzroku, mroczki przed oczami. W zaawansowanym stadium występują krwotoki do siatkówki lub ciała szklistego, odwarstwienie siatkówki, co prowadzi do ślepoty oraz jaskra wtórna z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym.
3. Objawy nerkowe – wynikają z obecności torbieli lub raka jasnokomórkowego nerki (RCC). Zalicza się do nich nadciśnienie tętnicze, krwiomocz, ból w okolicy lędźwiowej. W zaawansowanej chorobie odnotowuje się spadek masy ciała, osłabienie, przerzuty (płuca, kości, wątroba).
4. Objawy nadnerczowe – spowodowane są przez guz chromochłonny nadnerczy, występujący u 10-20% pacjentów z chorobą von Hippel-Lindau. Guzowi towarzysz napadowe nadciśnienie tętnicze, bóle głowy, bladość skóry, kołatanie serca, tachykardia, lęk i niepokój oraz nadmierna potliwość.
5. Objawy otolaryngologiczne – spowodowane przez nowotwory endolimfatyczne ucha wewnętrznego. Charakteryzują się postępującym niedosłuchem, szumami usznymi, zwrotami głowy i zaburzeniami równowagi.
6. Objawy trzustkowe – u pacjentów ze zdiagnozowaną chorobą von Hippel-Lindau mogą występować torbiele trzustki oraz guzy neuroendokrynne. Torbiele najczęściej są bezobjawowe, ale mogą powodować ucisk na sąsiednie narządy, co wywołuje ból brzucha lub żółtaczkę mechaniczną (przy ucisku na przewód żółciowy).

📌 Sprawdź: Czym jest torbiel kieszonki Rathkego? Objawy, przyczyny, rozpoznawanie 

Diagnostyka choroby von Hippel-Lindau

Diagnostyka choroby von Hippel-Lindau jest procesem złożonym i wymaga zastosowania różnorodnych metod, aby wykryć charakterystyczne dla choroby zmiany patologiczne w narządach i układach. Diagnostyka VHL obejmuje wywiad kliniczny, badania obrazowe i laboratoryjne oraz testy genetyczne. Bardzo ważnym elementem diagnostyki jest przeprowadzenie wywiadu rodzinnego, ponieważ w większości przypadków choroba zostaje odziedziczona od krewnych, ponieważ VHL dziedziczy się autosomalnie dominująco. Lekarz analizuje objawy kliniczne, które mogą wskazywać na rozwój zmian nowotworowych w różnych narządach.

Kluczową rolę w potwierdzeniu obecności choroby von Hippel-Lindau u pacjenta odgrywa badanie genetyczne, które pozwala na wykrycie mutacji w genie VHL. Badanie to może być wykonywane zarówno u pacjentów, u których podejrzewa się VHL, jak i u osób z rodzin obciążonych genetycznie. W przypadku rodzin, w których zidentyfikowano mutację, możliwe jest wykonanie diagnostyki prenatalnej w celu wykrycia mutacji u płodu. Osoby, które chorują na chorobę von Hippel-Lindau mogą posiadać potomstwo, jeśli nie istnieją inne dodatkowe problemy zdrowotne wiążące się z zaburzeniami płodności. Należy jednak pamiętać, że mogą przekazać chorobę potomstwu, dlatego zaleca się ze skorzystania z porady lekarza genetyka, który szczegółowo wyjaśni opisane zagadnienie.

Kluczowe w diagnostyce choroby von Hippel-Lindau są badania obrazowe, ponieważ pozwalają na wykrycie guzów, torbieli i innych patologicznych zmian w różnych narządach. Metody obrazowe zależą od lokalizacji objawów i rodzaju podejrzewanych zmian. W obrazowaniu najczęściej wykorzystuje się rezonans magnetyczny (MRI), ultrasonografię (USG), tomografię komputerową (TK) i oftalmoskopię, aby uwidocznić naczyniaki zarodkowe siatkówki.