Czym jest zespół Angelmana? Diagnostyka i przebieg choroby

Zespół Angelmana to rzadka, uwarunkowana genetycznie choroba. Jej przyczyną jest utrata części materiału genetycznego, pochodzącego z matczynego chromosomu 15. Zespół ten określany jest jako „zespół szczęśliwej kukiełki” z powodu charakterystycznego wyglądu i zachowania dzieci. O tym, czym dokładnie jest zespół Angelmana, w jaki sposób można go odziedziczyć oraz jakie badania należy wykonać, aby zdiagnozować to schorzenie, dowiesz się z poniższego artykułu.

Co to jest zespół Angelmana?

Zespół Angelmana jest chorobą o podłożu genetycznym, dotykającą 1 na 20000 żywo urodzonych dzieci. Istotą tego schorzenia są zaburzenia w funkcjonowaniu układu nerwowego, upośledzenie umysłowe, ruchowe oraz zmiany dysmorficzne twarzy. Niegdyś osoby obarczone tą chorobą genetyczną nazywano „dziećmi marionetkami”, ponieważ wykonują one charakterystyczne ruchy kończyn. Dodatkowo zaobserwować u nich można nieuzasadnione napady śmiechu.

Zespół Angelmana – przyczyny

Istotą choroby Angelmana jest mutacja genetyczna, polegająca na utracie (mikrodelecji) fragmentu materiału genetycznego chromosomu 15 pochodzącego od matki. Ma to miejsce na bardzo wczesnym etapie rozwoju zarodka i dotyczy około 65–75% przypadków. Typowe delecje są duże, zawierają około 6 milionów par zasad. Oprócz tego istnieją jeszcze trzy inne mechanizmy powodujące zespół Angelmana.

Jako drugą przyczynę zespołu Angelmana można wymienić zjawisko disomii jednorodzicielskiej, inaczej uniparentalnej (ang. uniparental disomy, UPD). Występuje ona wtedy, gdy dziecko dziedziczy dwa chromosomy 15 pochodzące od ojca, a nie ma kopii matczynej. Wykazano, że ta forma mutacji wiąże się z lżejszym przebiegiem zespołu Angelmana i występuje w około 2–3% przypadków.

Za trzecią przyczynę zespołu Angelmana przyjmuje się mutację w genie UBE3A, kodującym enzym o nazwie „ligaza ubikwitynowa”. W warunkach fizjologicznych odpowiada on za wskazywanie białek przeznaczonych do degradacji w organizmie. Kiedy gen uległ mutacji, to wyżej opisany enzym nie jest produkowany lub powstaje go zbyt mało. Toksyczne dla komórek nerwowych białka są więc odkładane, co powoduje wystąpienie objawów chorobowych zespołu Angelmana. Ten mechanizm dotyczy około 5–11% przypadków.

Czwarty z mechanizmów leżących u podstawy choroby to zaburzenia piętnowania genomowego (ang. genomic imprinting). Dotyczą około 3% przypadków.

Zwykle tylko zaburzenia genetyczne związane z mikrodelecją fragmentu matczynego chromosomu 15 są dziedziczone. Pozostałe powstają spontanicznie i nie należą do zmian przekazywanych potomstwu z pokolenia na pokolenie.

Utrata tego samego fragmentu materiału genetycznego pochodzącego od ojca leży u podłoża innego schorzenia – zespołu Pradera-Williego. Schorzenie to powstaje na drodze identycznych mechanizmów genetycznych, daje jednak inne objawy i przebieg kliniczny.

Zespół Angelmanan – objawy

Dzieci cierpiące z powodu zespołu Angelmana mają charakterystyczne cechy, zwane zmianami dysmorficznymi. Wśród nich wymienić można:

• małą głowę,
• płaską potylicę,
• szeroko rozstawione oczy,
• dużą żuchwę,
• wąską górną wargę,
• szeroko rozstawione zęby,
• wystający język.

Objawy zespołu Angelmana widoczne są już po urodzeniu. Niemowlak ma obniżone napięcie mięśniowe oraz problemy ze ssaniem, które są obserwowane do 6. miesiąca życia. Zauważalne staje się też między 6. miesiącem a 2. rokiem życia opóźnienie w rozwoju. Dziecko zaczyna podejmować próby raczkowania po ukończeniu 2. roku życia. Swoje pierwsze kroki stawia zaś, mając aż 5 lat.

Dzieci z zespołem Angelmana cierpią z powodu problemów z poruszaniem się, widoczna jest u nich skolioza i częściej niż populacyjnie dotyczy ich problem otyłości. Ponadto dzieci z zespołem Angelmana są pogodnie usposobione, wykazują nadwrażliwość na wysoką temperaturę oraz przejawiają fascynację wodą.

U dzieci z zespołem Angelmana można zaobserwować:

• nadpobudliwość emocjonalną,
• zaburzenia snu,
• zaburzenia równowagi,
• obniżoną koncentrację,
• problemy neurologiczne, takie jak padaczka,
• niepełnosprawność umysłową,
• drżenia mięśni i problemy z samodzielnym poruszaniem się,
• niedorozwój lub zupełny brak mowy,
• wady wzroku, takie jak zez i krótkowzroczność.

Zespół Angelmana – czynniki ryzyka

Jako główny czynnik zwiększający ryzyko wystąpienia zespołu Angelmana u dziecka naukowcy wymieniają wiek rodziców. Im są oni starsi, tym rośnie częstość niekontrolowanych mutacji w materiale genetycznym. Wynika to z upośledzenia systemów naprawczych kontrolujących podziały komórek. Ma to znaczenie w przypadku zespołu Angelmana wynikłego z disomii jednorodzicielskiej, czyli w czasie tworzenia się gamet. Na wystąpienie choroby Angelmana są też bardziej narażone dzieci, u których matek stwierdzono obecność mikrodelcji krytycznego regionu metylacji 15q11-q13 na jednym z chromosomów 15 pary.Zespół Angelmana – jak można go zdiagnozować?

Zespół Angelmana podejrzewany jest u pacjenta na podstawie opisanych objawów klinicznych oraz cech dysmorficznych. Zazwyczaj pacjenci kierowani są na konsultację do poradni genetycznych. Tam lekarz genetyk zleca wykonanie specjalistycznych badań u dziecka oraz u jego rodziców. Pierwszym zleconym badaniem u dziecka jest kariotyp umożliwiający detekcję zmian strukturalnych chromosomów. Warto wykonać molekularne badanie na Zespół Angelmana.

Diagnostyka tego schorzenia nie należy do łatwych. Wynika to z różnychmechanizmów powstawania choroby. Dodatkowo konieczne jest wykluczenie innych schorzeń neurologicznych, takich jak dziecięce porażenie mózgowe.

Jeśli podłożem choroby jest mikrodelecja regionu krytycznego w obrębie chromosomu 15, to może być to już potwierdzone klasycznym badaniem cytogenetycznym. Mniejsze ubytki materiału genetycznego wymagają potwierdzenia metodą FISH (ang. fluorescence in situ hybridization) z użyciem specjalistycznych sond genetycznych, przyłączających się do materiału genetycznego osoby badanej. Zarówno badanie kariotypu, jak i badanie FISH wykonuje się z krwi obwodowej pacjenta.

Inną metodą stosowaną w diagnostyce zespołu Angelmana jest technika aCGH (ang. array comparative genomic hybridization). Pozwala ona na ocenę kariotypu molekularnego, czyli struktury i liczby wszystkich chromosomów w organizmie bez konieczności prowadzenia długich hodowli komórkowych. Badanie kariotypu molekularnego pozwala stwierdzić mikrodelecję w chromosomie 15. .

Inne bardzo specjalistyczne badania stosowane w diagnostyce zespołu Angelmana to testy metylacji oraz badanie mutacji w genie UBE3A. W niektórych przypadkach lekarz obejmuje badaniami również rodziców dziecka.

Jeśli w najbliższej rodzinie pacjenta stwierdzono już przypadki zespołu Angelmana, lekarz bierze również pod uwagę badania prenatalne u pacjentki.W takich przypadkach lekarz przeprowadza badania inwazyjne, takie jak amniopunkcja czy biopsja kosmówki.u. Niezmiernie ważne są też inne badania. Sprawdź, jakie badania należy wykonać w ciąży.

Czy zespół Angelmana jest uleczalny?

Zespół Angelmana jest schorzeniem o podłożu genetycznym, dlatego nie da się go wyleczyć. Z tego względu wyzdrowienie nie jest możliwe – obecnie nie ma możliwości terapeutycznych polegających na zastąpieniu brakującego genu innym. Leczenie sprowadza się zatem do łagodzenia objawów choroby i zależy od indywidualnych problemów pacjenta. Dla przykładu w przypadku występowania u dziecka padaczki wdraża się leczenie neurologiczne, problemy ze snem minimalizuje się lekami nasennymi. Niezmiernie ważna dla pacjentów z zespołem Angelmana jest wcześnie wdrożona rehabilitacja, mająca wpływ na ich komfort życia.

Czy zespół Angelmana jest dziedziczny?

Zespół Angelmana uznawany jest za dziedziczny tylko wtedy, kiedy u matki stwierdzono obecność mikrodelecji w krytycznym regionie metylacji w obrębie chromosomu 15, dziedziczonego od ojca. Nie ma ona wtedy objawów klinicznych zespołu Angelmana, gdyż region ojcowskiego chromosomu jest zawsze nieaktywny. Zdiagnozowanie takiej mutacji genetycznej u matki zwiększa prawdopodobieństwo zespołu Angelmana u dziecka do 50%.

Ile żyją osoby z zespołem Angelmana?

Rokowanie w przypadku syndromu Angelmana jest dobre. Chory może nauczyć się prostych czynności i funkcjonować w społeczeństwie, jednak musi być pod opieką osób stale go wspierających. Część chorych dożywa nawet 70 lat. Schorzenia, tak jak powiedziano powyżej, nie można wyleczyć. Zmiany dysmorficzne utrzymują się przez całe życie pacjenta. Należy jednak leczyć problemy towarzyszące zespołowi, takie jak schorzenia neurologiczne, trudności z poruszaniem się czy kłopoty ze snem.

Autor: Marta Szarawarska

Bibliografia:

1. J. Bal, Genetyka medyczna i molekularna, Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 2017, s. 357–359.
2. E.S. Tobias i in., Genetyka medyczna, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2013, s. 86–89.