DRPLA (Ataksja dentatorubropallidoluysialna) – co to za choroba?

Zanik jądra zębatego, czerwiennego, gałki bladej i jądra niskowzgórzowego – DRPLA (ang. Dentatorubral-pallidoluysian atrophy) to rzadka, dziedziczna choroba neurodegeneracyjna spowodowana mutacją w genie ATN1. Jest zaliczana do chorób z grupy poliglutaminowych chorób neurodegeneracyjnych, podobnie jak choroba Huntingtona. Do cech charakterystycznych tej choroby zalicza się padaczkę, ataksję, ruchy mimowolne oraz osłabienie funkcji poznawczych. W poniższym artykule wyjaśniamy czym jest zespół DRPLA, jakie są jego dokładne przyczyny i objawy oraz jak wygląda proces diagnostyczny. 

Co to DRPLA? Przyczyny

DRPLA spowodowana jest mutacją w genie ATN1 (Atrophin-1) zlokalizowanym na chromosomie 12. W obrębie tego genu występuje ciąg trójnukleotydowy CAG, który koduje aminokwas glutaminę. W warunkach prawidłowych liczba powtórzeń CAG wynosi do około 35, co nie powoduje patologii.

W DRPLA dochodzi do ekspansji tego powtórzenia – czyli nieprawidłowego zwiększenia liczby trójek CAG – co skutkuje produkcją białka Atrophin-1 z nadmiernie wydłużonym łańcuchem glutaminowym. W DRPLA występuje zjawisko antycypacji, co oznacza, że im większa liczba powtórzeń CAG u chorych, tym wcześniejszy początek, cięższy przebieg i szybsza progresja choroby w kolejnych pokoleniach, szczególnie przy przekazaniu mutacji przez ojca. Białko Atrophin-1 w warunkach fizjologicznych jest obecne w komórkach nerwowych i pełni funkcję regulatorową w transkrypcji genów. Jednak jego wydłużona wersja, zawierająca zbyt długi łańcuch glutamin, staje się toksyczna dla neuronów.

Wydłużona postać białka Atrophin 1 może powodować tworzenie agregatów w jądrze komórkowym komórek nerwowych, wpływa negatywnie na funkcjonowanie mitochondriów, prowadząc do stresu oksydacyjnego, blokuje mechanizmy naprawy DNA, obróbki RNA, zaburza funkcje białek jądrowych i procesy transkrypcyjne, co w konsekwencji prowadzi do apoptozy (śmierci komórkowej) neuronów. 

Choroba dziedziczona jest autosomalnie dominująco, co oznacza, że wystarczy jedna kopia zmutowanego genu, aby doszło do rozwoju objawów.

📌 Sprawdź: Zrozumienie Choroby Creutzfeldta-Jacoba: tajemnice neurodegeneracji

Objawy DRPLA

DRPLA to rzadka genetyczna choroba neurodegeneracyjna, której objawy kliniczne są niezwykle złożone i bardzo często wysoko niespecyficzne, co ułatwia ich przeoczenie i błędne zdiagnozowanie pacjentów. Na podstawie wieku zachorowania i cech klinicznych DRPLA jest klasyfikowane na podtypy młodzieńczy (<20 lat), wczesnodorosły (20-40 lat) i późnodorosły (>40 lat), a głównymi objawami DRPLA w każdej grupie wiekowej są demencja i ataksja móżdżkowa (zaburzenia równowagi, problemy z koordynacją ruchową oraz zaburzenia mowy, wynikające z uszkodzenia struktury móżdżku). 

Objawy kliniczne DRPLA są zróżnicowane i zależą od wieku zachorowania oraz liczby powtórzeń CAG. W postaci dziecięcej dominują padaczki, mioklonie oraz szybko postępująca ataksja. W dorosłej postaci choroby głównymi objawami są otępienie, zaburzenia psychiatryczne oraz objawy ruchowe, takie jak ataksja i pląsawica. Ataksja móżdżkowa objawia się u chorych zaburzeniami równowagi, chwiejnym, szerokim chodem, dysmetrią (trudności w kontrolowaniu ruchów) oraz drżeniem zamiarowym. Mowa pacjenta staje się niewyraźna. Jednym z pierwszych objawów choroby w dzieciństwie są mioklonie, czyli nieregularne, gwałtowne skurcze mięśni. Padaczki u pacjentów chorych na DRPLA mogą być trudne do kontroli i leczenia farmakologicznego, często mają charakter miokloniczny lub uogólniony.

W miarę postępu choroby, u chorego pojawiają się zaburzenia funkcji poznawczych: pogorszenie pamięci, koncentracji, funkcji wykonawczych i planowania. U większości pacjentów rozwija się otępienie o charakterze podkorowym. Typowe dla pacjentów z DRPLA są objawy psychiatryczne takie jak depresja, zaburzenia lękowe, impulsywność oraz objawy psychotyczne (urojenia i omamy). Dodatkowo mogą występować objawy piramidowe i pozapiramidowe, takie jak sztywność mięśniowa, pląsawica i dystonia. W DRPLA często występują oczopląs i zaburzenia okulomotoryczne (zaburzenia w działaniu układu ruchu gałek ocznych), co również może świadczyć o uszkodzeniu struktur móżdżkowych i śródmózgowia.

Diagnostyka DRPLA

Rozpoznanie DRPLA opiera się na analizie obrazu klinicznego, wywiadzie rodzinnym, badaniach obrazowych oraz potwierdzeniu genetycznym. W rezonansie magnetycznym mózgu obserwuje się zanik pnia mózgu i móżdżku oraz rozległe zmiany w istocie białej mózgu w mózgowiu, móżdżku, pniu mózgu, wzgórzu i innych częściach mózgu. Badanie EEG, szczególnie w postaci dziecięcej DRPLA, wykazuje zmiany padaczkowe. W postaci dorosłej zmiany są mniej specyficzne.

Badania neuropsychologiczne pozwalają na ocenę głębokości zaburzeń poznawczych i różnicowanie z innymi typami otępień. 

Kluczowym etapem diagnostyki jest badanie genetyczne, które pozwala na ostateczne potwierdzenie choroby. Badanie umożliwia określenie liczby powtórzeń CAG w genie ATN1. Wynik badania genetycznego powinien być interpretowany w kontekście objawów klinicznych i wywiadu rodzinnego. Badanie genetyczne jest metodą pozwalającą na ostateczne potwierdzenie DRPLA. Jest to standard diagnostyczny i złoty wzorzec rozpoznania tej choroby. Po potwierdzeniu choroby u jednego członka rodziny, możliwe jest wykonanie badań genetycznych u krewnych pierwszego stopnia, nawet jeśli są bezobjawowi.

Badania predykcyjne wymagają konsultacji z genetykiem klinicznym, a także wsparcia psychologicznego, ponieważ wynik może mieć poważne konsekwencje emocjonalne i rodzinne.