Hiperfenyloalaninemia łagodna – najważniejsze informacje

Hiperfenyloalaninemia łagodna (MildHPA) to choroba metaboliczna o podłożu genetycznym, charakteryzująca się nieprawidłowym metabolizmem fenyloalaniny, czyli jednego z aminokwasów. MildHPA określana jest jako łagodna forma fenyloketonurii, która w większości przypadków spowodowana jest mutacjami w genie PAH. W poniższym artykule wyjaśniamy czym jest łagodna hiperfenyloalaninemia oraz jakie są przyczyny, objawy i diagnostyka tej choroby. 

Hiperfenyloalaninemia łagodna – przyczyny

Hiperfenyloalaninemia łagodna to wrodzona choroba metaboliczna, w której występuje szczątkowa aktywność hydroksylazy fenyloalaninowej (PAH), czyli enzymu odpowiedzialnego za przemianę aminokwasu fenyloalaniny w tyrozynę. Przyczyną tego zjawiska jest obecność mutacji w genie PAH, zlokalizowanym na chromosomie 12. W wyniku mutacji w genie PAH obniża się aktywność enzymu hydroksylazy fenyloalaninowej, ale nadal jest wystarczająca, aby częściowo metabolizować fenyloalaninę. Ograniczona zdolność enzymu do przemiany fenyloalaniny w tyrozynę, prowadzi do umiarkowanego wzrostu poziomu fenyloalaniny we krwi. Zależnie od rodzaju mutacji, która występuje u chorego, stężenie fenyloalaniny może być tylko nieznacznie podwyższone (120–600 µmol/L), ale nie przekroczy wartości typowych dla klasycznej fenyloketonurii (>600 µmol/L).

Mutacje w genie PAH, które są przyczyną rozwoju hiperfenyloalaninemii łagodnej, dzieli się na:

• mutacje umiarkowane – skutkują większymi zmianami w funkcji enzymu, ale działanie enzymu zostaje nadal zachowane tylko w o wiele mniejszym stopniu;
• mutacje łagodne – minimalnie wpływają na funkcję enzymu i obniżenie jego aktywności;
• mutacje heterozygotyczne – charakteryzują się obecnością jednej łagodnej i jednej umiarkowanej mutacji o cięższych konsekwencjach dla metabolizmu fenyloalaniny.

W części przypadków hiperfenyloalaninemii łagodnej u pacjentów dodatkowo stwierdza się nieprawidłową syntezę lub regenerację kofaktora BH4, który jest niezbędny do działania hydroksylazy fenyloalaninowej, nie jest to jednak zjawisko powszechne. Przyczynami zmian dotyczących kofaktora BH4, mogą być mutacje w genach odpowiedzialnych za metabolizm BH4 (np. PTS, GCH1, QDPR). Chorzy z niedoborem BH4 mogą wykazywać korzyści z suplementacji tetrahydrobiopteryną, co odróżnia ich od klasycznych postaci hiperfenyloalaninemii spowodowanych tylko mutacjami PAH.

Na wzrost stężenia fenyloalaniny we krwi, u osób z hiperfenyloalaninemią łagodną, mogą wpływać również czynniki środowiskowe – dieta, obecność mutacji w innych genach, które mogą modyfikować przebieg choroby poprzez oddziaływanie na funkcje BH4 i PAH, stan wątroby. Hydroksylaza fenyloalaninowa wytwarzana jest w wątrobie, dlatego uszkodzenia wątroby lub nieprawidłowości w jej działaniu mogą powodować wzrost stężenia fenyloalaniny we krwi.

Hiperfenyloalaninemia łagodna – objawy

Łagodna hiperfenyloalaninemia u większości pacjentów nie powoduje uciążliwych objawów, szczególnie w przypadkach gdzie poziom fenyloalaniny nie przekracza około 360 µmol/L. U części chorych mogą pojawić się delikatne objawy neurologiczne i zaburzenie funkcji poznawczych, szczególnie gdy poziom fenyloalaniny oscyluje wokół 600 µmol/L i nie podlega systematycznej kontroli lekarskiej.

U większości noworodków z MildHPA nie obserwuje się wystąpienia żadnych symptomów klinicznych choroby, a wykrycie łagodnej hiperfenyloalaninemii jest możliwe tylko dzięki wykonaniu standardowych badań przesiewowych po urodzeniu. Jeśli poziom fenyloalaniny jest tylko nieznacznie podwyższony niemowlęta i małe dzieci wykazują prawidłowy rozwój neurologiczny i fizyczny. 

U starszych dzieci i dorosłych, jeśli poziom fenyloalaniny kształtuje się w zakresie 360–600 µmol/L, mogą pojawić się zmiany w nastroju i rozwoju emocjonalnym (skłonność do stanów lękowych i depresji), nerwowość i drażliwość. Dzieci mogą wykazywać trudności w szkole w sytuacjach wymagających szybkiego przetwarzania informacji lub z przedmiotami/zadaniami wymagającymi analitycznego myślenia. Część pacjentów skarży się na zaburzenia pamięci krótkotrwałej, niewielkie obniżenie koncentracji i uwagi oraz trudności w planowaniu i organizacji.

Chorzy na hiperfenyloalaninemię nie wykazują objawów somatycznych, tak jak ma to miejsce w klasycznej postaci fenyloketonurii. W przypadku okresowego, znacznego podwyższenia poziomu fenyloalaniny pacjent może skarżyć się na bóle głowy, zaburzenia koordynacji ruchowej czy zmęczenie.

Kobiety, u których zdiagnozowano MildHPA, planując ciążę, powinny regularnie kontrolować stężenie fenyloalaniny, ponieważ wzrost stężenia tego aminokwasu we krwi matki może prowadzić do płodowego zespołu fenyloketonurii (MPKU), który powoduje mikrocefalię, wady serca u płodu oraz opóźnienie rozwoju dziecka.

Hiperfenyloalaninemia łagodna – diagnostyka

Podstawą diagnostyki łagodnej hiperfenyloalaninemii są badania biochemiczne, testy przesiewowe noworodków oraz analiza genetyczna. Jednym z najważniejszych celów jest odróżnienie hiperfenyloalaninemii łagodnej od klasycznej postaci fenyloketonurii.

Badania przesiewowe noworodków umożliwiają wykrycie podwyższonego poziomu fenyloalaniny tuż po urodzeniu. Wykonywane są zazwyczaj między 2. a 5. dobą życia dziecka. Najczęściej położna lub pielęgniarka pobiera krew dziecka poprzez nakłucie pięty i nanosi ją na specjalną bibułkę, która następnie wysyłana jest do specjalistycznego laboratorium medycznego. Aby potwierdzić dodatni wynik testu przesiewowego, oznacza się poziom fenyloalaniny we krwi pacjenta oraz wykonuje się analizę profilu biopteryn w moczu. Pobierana jest również kropla krwi na bibułę w celu oznaczenia aktywności reduktazy dihydropterydyny. Do różnicowania hiperfenyloalaninemii łagodnej spowodowanej mutacją w genie PAH od niedoboru BH4, wykorzystuje się test obciążeniowy tetrahydrobiopteryną. Badanie genetyczne w kierunku MildHPA polega na analizie materiału genetycznego pacjenta na obecność mutacji w genie PAH, co umożliwia również ocenę wpływu mutacji na aktywność enzymu i rokowanie, określając czy dana mutacja ma charakter łagodny, czy umiarkowany. 

Istotną rolę w procesie diagnostycznym odgrywa również dążenie do wykluczenia innych przyczyn podwyższonego poziomu fenyloalaniny związanych np. z różnymi chorobami metabolicznymi.