Homocystynuria – przyczyny, objawy, diagnostyka

Homocystynuria to wrodzony błąd metabolizmu spowodowany niedoborem aktywności enzymu syntazy β-cystationionowej (CBS). Prowadzi to do podwyższenia poziomu homocysteiny i metioniny we krwi i moczu. W konsekwencji to nagromadzenie może prowadzić do szeregu powikłań, takich jak przemieszczenie soczewki oka, różne zaburzenia psychiczne, a także powikłania ze strony układu naczyniowego. W poniższym artykule charakteryzujemy przyczyny i objawy homocystynurii oraz opisujemy, jak wygląda proces diagnostyczny.

Objawy choroby

Homocystynuria (HCU) to choroba genetyczna polegająca na nieprawidłowym metabolizmie aminokwasu siarkowego metioniny. HCU jest chorobą rzadką. Według literatury częstość występowania jest bardzo zróżnicowana, szacowana na 1 na 200 000-335 000 żywych urodzeń na całym świecie. Większą ilość pacjentów chorych na HCU odnotowuje się w Irlandii i Katarze. W Polsce badania w kierunku homocystynurii wykonywane są u noworodków w pierwszych dniach po urodzeniu, w ramach programu badań przesiewowych. 

Przyczyną choroby jest niedobór enzymu syntazy β-cystationionowej (CBS). Niedobór enzymu prowadzi do nieprawidłowego gromadzenia się homocysteiny i jej metabolitów (homocystyny, kompleksu homocysteiny-cysteiny i innych) we krwi i moczu. Homocysteina jest substancją toksyczną dla komórek naszego organizmu, dlatego w warunkach fizjologicznych podlega procesowi detoksykacji (w wątrobie i nerkach) i usunięciu z organizmu. W przypadku homocystynurii cały metabolizm aminokwasów siarkowych zostaje zaburzony, powodując typowy obraz kliniczny choroby. 

Homocystynuria ma szerokie spektrum objawów klinicznych, do których zalicza się:

• objawy oczne – znaczna krótkowzroczność, zwichnięcie soczewki, zez, odwarstwienie siatkówki, zaćma, jaskra, zanik nerwu wzrokowego, ślepota jednooczna;
• objawy w ośrodkowym układzie nerwowym – opóźnienie umysłowe, zaburzenia osobowości, zaburzenia obsesyjno-kompulsywne, depresja, zaburzenia lękowe, objawy pozapiramidowe, drgawki;
• dysfunkcje w układzie ruchowym – nieprawidłowa budowa ciała (długie kończyny i palce, wysoki wzrost), skolioza, kolana koślawe, nieprawidłowa budowa klatki piersiowej, kifoza, gotyckie podniebienie, sztywność stawów, wyższa skłonność do osteoporozy;
• nieprawidłowości w układzie krążenia – zwiększone ryzyko zakrzepicy, udaru mózgowego, zatorowości płucnej, nadciśnienia;
• inne objawy: nieprawidłowości w poziomie hormonów, jasne i łamliwe włosy, cienka i jasna skóra, miopatia, obniżony poziom czynników krzepnięcia, skłonność do przepuklin, zmiany stłuszczeniowe w wątrobie.

Przyczyny

Przyczyną homocystynurii jest zmniejszona aktywność enzymu syntazy β-cystationinowej, na skutek wystąpienia mutacji w genie CBS kodującym to białko. Gen CBS znajduje się na długim ramieniu chromosomu 21. Do chwili obecnej udokumentowano ponad 191 mutacji CBS. Spośród nich około 87% to mutacje zmiany sensu, powstałe zazwyczaj de novo. 

Znane jest wiele innych przyczyn mogących spowodować gromadzenie się homocysteiny w osoczu. Jest to grupa rzadkich chorób wynikająca z zaburzenia przemiany kobalaminy i metylenotetrahydrofolianu. Choroby te zazwyczaj nie są rozpoznawane podczas badania przesiewowego noworodków, co wynika z metodologii badania. Zalicza się tutaj:

• homocystynurię z niedokrwistością megaloblastyczną. Przyczyna to niedobór reduktazy syntazy metioninowej – mutacja w genie MTRR;
• homocystynurię spowodowaną niedoborem reduktazy N(5,10)-metylenotetrahydrofolianu. Przyczyna to mutacje/polimorfizmy w genie MTHFR;
• kwasicę metylomalonową z homocystynurią typu cblC. Przyczyna to mutacja w genie MMACHC;
• homocystynurię z niedokrwistością megaloblastyczną wynikająca z defektu metabolizmu kobalaminy. Przyczyna to mutacje w genie MTR;
• zespół Imerslund-Gräsbecka. Przyczyna to mutacja w genie CUBN albo AMN;
• niedobór transkobalaminy-II. Przyczyna to mutacja genu TC2.

Homocystynuria a ryzyko chorób układu krążenia

Występowanie u pacjenta homocystynurii zwiększa ryzyko pojawienia się zmian w układzie krzepnięcia już od okresu niemowlęcego, szczególnie jeśli współistnieje mutacja czynnika V Leiden. Zakrzepica może dotyczyć małych i dużych naczyń krwionośnych, co zwiększa ryzyko wystąpienia udaru. Ciąża zwiększa ryzyko zakrzepicy, zwłaszcza w okresie poporodowym. Pacjenci z homocystynurią powinni podlegać systematycznej kontroli lekarskiej, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia epizodów zakrzepowo-zatorowych. 

Homocystynuria a ryzyko chorób w układzie kostnym

Pacjenci z homocystynurią mają charakterystyczny, „marfanoidalny” typ budowy ciała (zaburzenia proporcji ciała). Deformacje kostno-szkieletowe mogą dotyczyć klatki piersiowej, podniebienia, kończyn. Pacjenci wykazują większe ryzyko do zachorowania na osteoporozę.

Jak wygląda diagnostyka homocystynurii?

Diagnostyka homocystynurii opiera się na analizie wyników badań laboratoryjnych, objawów klinicznych i wywiadu rodzinnego. U pacjentów stwierdza się podwyższony poziom homocystyny w moczu, podwyższony poziom L-homocysteiny i L-metioniny w surowicy i zmniejszoną aktywność syntazy β-cystationinowej oznaczaną w komórkach wątroby lub fibroblastach skóry.

Po wstępnym rozpoznaniu u pacjenta homocystynurii wykonuje się badanie określające wrażliwość na pirydoksynę. Badanie to polega na początkowym oznaczeniu stężenia poziomy metioniny i homocystyny we krwi, a następnie doustnym podaniu 100 mg pirydoksyny. Po 24 h dokonuje się ponownego oznaczenia poziomu metioniny i homocystyny. Jeżeli w wynikach notuje się zmniejszenie stężenia homocystyny lub metioniny o około 30%, rozpoznaje się B6-zależną postać homocystynurii. 

Dodatkowo w procesie diagnostycznym wykorzystuje się badania genetyczne umożliwiające sprawdzenie, czy u danego pacjenta występują mutacje genowe warunkujące wystąpienie choroby.