22 czerwca 2022 - Przeczytasz w 5 min

Neuroborelioza – co warto wiedzieć?

Borelioza – choroba z Lyme, jest chorobą odzwierzęcą – zoonozą, wywołaną krętkami rodzaju Borrelia przeniesionymi przez ukąszenie kleszcza, najczęściej Ixodes ricinus. W Europie za boreliozę odpowiedzialnych jest głównie pięć genogatunków Borrelia burgdorferi określanych jako kompleks Borrelia burgdorferi sensu lato. Spora liczba gatunków Borrelia powodujących boreliozę powoduje, że obraz kliniczny choroby jest zróżnicowany.

Czym  jest neuroborelioza?

Neuroborelioza jest neuroinfekcją –  postacią boreliozy, w której zaatakowany został centralny lub obwodowy układu nerwowego. W Polsce neuroborelioza jest postacią boreliozy ustępującą częstością jedynie postaci skórnej. Predyspozycję do zajęcia układu nerwowego z kompleksu Borrelia burgdorferi sensu lato wykazuje Borrelia garinii. Liczba przypadków neuroboreliozy jest trudna do określenia,  ponieważ wszystkie postaci boreliozy określane są wspólnym kodem ICD jako ICD-10.

Jak krętki Borrelia wnikają do organizmu?

Mechanizm inwazji organizmu przez krętki Borrelia jest wielokierunkowy. Najczęściej krętki przenikają drogą naczyń krwionośnych, rzadziej limfatycznych lub bezpośrednio atakują elementy układu nerwowego.  Spiralna budowa ułatwia krętkowi wnikanie do tkanek stawiających mechaniczny opór. Do układu nerwowego krętki docierają głównie  naczyniami krwionośnymi i bez problemu osadzają się korzeniach (korzonkach) nerwowych, które pozbawione są bariery krew-nerw.

Do tego wyposażone są w umiejętność wyszukiwania niezbędnej dla ich wzrostu N-acetylglukozaminy, obficie występujące w tkance łącznej, a także w zdolność do aktywowania tkankowych enzymów proteolitycznych, doskonale ułatwiającą inwazję tkanek bogatych w kolagen. W ataku na układ OUN właściwości te pozwalają na  penetrację  tkanki łącznej opon mózgowo-rdzeniowych, w innych postaciach klinicznych boreliozy, wnikanie do tkanki powięzi i stawów.

Wnikające do układu nerwowego krętki mogą atakować: nerwy obwodowe, wyściółkę opon i układ limfatyczny, czyli układ limfatyczny mózgu zdominowany przez komórki glejowe, usuwające zbędne komórki, neurotransmitery i substancje toksyczne. Neuroborelioza u ludzi przebiega głównie pod postacią zapalenia korzeni nerwowych i opon mózgowych. Rzadko dochodzi do zajęcia struktur głębokich mózgu.

Jakie są objawy neuroboreliozy?

Objawy neuroboreliozy zależne są od zaatakowanej struktury układu nerwowego i od patomechanizmu uruchomionego przez krętki. Może nim być: cytotoksyczność krętków, działanie neurotoksycznych mediatorów, stymulacja reakcji zapalnej i mechanizmów autoimmunizacyjnych. Często objawy neurologiczne są poprzedzone innymi objawami. Znajomość następstwa objawów u chorego i sytuacji częstości boreliozy w regionie  jest pomocna w prawidłowym rozpoznaniu neuroboreliozy.

Zmienność objawów neuroboreliozy w czasie legła u podstaw rozróżnienia neuroboreliozy wczesnej, w okresie do 6 miesięcy od zakażenia (95% przypadków) i neuroboreliozy późnej, powyżej 6 miesięcy do nawet kilkunastu lat od zakażenia (5% przypadków).

Ze względu na drogi rozprzestrzeniania się krętka objawy neuroboreliozy są różnorodne i wymagają konsultacji neurologa lub specjalisty chorób neuroinfekcyjnych. We wczesnym stadium neuroboreliozy występować może porażenie nerwu twarzowego oraz limfocytarne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i/lub mózgu. Zapalenie korzonków nerwowych i nerwów obwodowych, z kolei, powodować może objawy neuropatii obwodowej. Objawami porażenia nerwu twarzowego (porażenia Bella), łatwymi do zaobserwowania przez chorego jest: opadanie kącika ust po stronie porażonego nerwu; wygładzenie fałdu nosowo-wargowego (skośny fałd biegnący od skrzydełek nosa do kącika ust); zwiotczenie mięśnia policzkowego; ból ucha; upośledzenie łzawienia, wydzielania śliny; brak odczucia smaku w przedniej części  języka.

Uszkodzenie nerwów bezpośrednio przez krętki lub przez wywołany przez nie stan zapalny, powoduje we wczesnej neuroboreliozie zapalenie nerwów obwodowych, objawiające się nerwobólami czy drętwieniem i mrowieniem w określonych regionach ciała. Występować może chroniczne zmęczenie mięśni rąk i nóg. Współistnienie porażenia nerwów czaszkowych, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i zespołu korzeniowego w neuroboreliozie nazywa się triadą Bannwartha.

Późna neuroborelioza objawiać się może: symetryczną polineuropatią (zwyrodnieniem licznych nerwów powodującym, np. ubytki czucia na obu kończynach), mnogim zapaleniem pojedynczych nerwów, udarem, czy przewlekłym zapaleniem mózgu, rdzenia i opon mózgowych. Ta ostatnia postać może mieć niebezpieczny przebieg i powikłania, obejmujące porażenie mięśni, również zwieraczy czy trwałe uszkodzenie i porażenie mięśni czaszkowych. Obserwowane są zaburzenia poznawcze, pamięci, uwagi i koncentracji. Pojawiają się psychozy, stany otępienne i depresyjne. Niekiedy stwierdzane są zaburzenia słuchu czy wzroku.

Jak wykryć neuroboreliozę?

Ogólnie, wg Europejskiej Federacji Towarzystw Neurologicznych, EFNS (ang. European Federation of Neurological Societes) rozpoznanie neuroboreliozy OUN może być postawione w przypadku spełnienia trzech warunków: objawów neurologicznych sugerujących neuroboreliozę; pleocytozy (zapalenia) –  obecności 10-1000 limfocytów i/lub monocytów w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR); potwierdzenia wewnątrzoponowej  syntezy przeciwciał swoistych dla Borrelia w PMR. Rozpoznanie neuroboreliozy obejmuje badania laboratoryjne, diagnostykę obrazową, niekiedy badanie elektroencefalograficzne (EEG) i obserwację kliniczną.

Istotna jest również znajomość sytuacji epidemiologicznej w regionie w którym doszło do ukąszenia przez kleszcza. Punktem wyjścia dla rozpoznania  jest wykrycie oznak zakażenia, reakcji organizmu na zakażenie  i obserwacja powikłań neurologicznych. Wykorzystanie diagnostyce neuroboreliozy tomografii komputerowej (TK) czy rezonansu magnetycznego (MR) jest dość rzadkie z powodu niespecyficzności zmian OUN. Może być istotne  w przypadku zapalenia naczyń mózgu czy korzeni nerwowych.

Metody laboratoryjne rozpoznania neuroboreliozy

Metody laboratoryjne rozpoznania neuroboreliozy obejmują: metody serologiczne oparte na oznaczeniu we krwi i PMR przeciwciał swoistych dla antygenów krętka (metodą ELISA, Western blotu, immunoblotu); metody molekularnej identyfikacji w PMR materiału genetycznego krętka z wykorzystaniem reakcji łańcuchowej polimerazy, PCR (ang. polymerase chain reaction) oraz testy funkcjonale pozwalające na równoczesne rozpoznanie swoistej dla krętka odpowiedzi humoralnej (identyfikacja swoistych przeciwciał) i komórkowej (identyfikacja swoistych komórek efektorowych i komórek pamięci).

Wyniki PCR uzyskane w PMR wymagają ostrożnej interpretacji, gdyż metoda nie odróżnienia DNA żywych i martwych krętków, pozostałych mimo wygaśnięcia neuroinfekcji.

Badania w kierunku koinfekcji odkleszczowych

Równocześnie z badaniami wskazującymi na infekcję krętkami Borrelia jako na przyczynę objawów neurologicznych, wykonać można badania identyfikujące koinfekcje odkleszczowe takimi patogenami jak: Bartonella, Babesia, Yersinia, Anaplasma, Chlamydia, Mycoplasma czy Toxoplasma. W diagnostyce koinfekcji stosowana jest analogicznie metoda PCR oraz badania serologiczne. Badanie PCR wykonywane jest do 6 tygodni od zakażenia. Stwierdzenie obecności specyficznych dla antygenów krętka przeciwciał klasy IgM i IgG we krwi jest pomocne w interpretacji pojawiających się później objawów neurologicznych.

Ich wadą  jest stosunkowo późna wykrywalność przeciwciał, powodująca niekiedy trudność w powiązaniu wczesnych objawów (np. porażenia nerwu VII) z neuroinfekcją. W potwierdzeniu rozpoznania neuroboreliozy zaleca się oznaczenie stosunku stężeń IgG (rzadziej IgM) PMR/surowica. Odpowiednio wysoka wielkość współczynnika wskazuje na wewnątrzoponową syntezę przeciwciał IgG (wysokie stężenie w PMR) występującą w przebiegu neuroboreliozy. Weryfikacja  swoistości wykrytych przeciwciał anty-krętkowych dokonywana jest metodą blotu, ukazującego spektrum swoistości przeciwciał.

Tylko niektóre z tych antygenów krętkowych indukujących przeciwciała są specyficzne wyłącznie dla krętków rodzaju Borrelia. Funkcjonalny test LymeDetect określający równocześnie odpowiedź humoralną (obecność przeciwciał anty-krętkowych) i komórkową (obecność limfocytów T wydzielających interferon) w stosunku do antygenów krętka z jednej strony pozwala na rozpoznanie infekcji krętkiem w pierwszych trzech tygodniach) po ukąszeniu. Wykazanie  spadku stężenia przeciwciał IgG swoistych dla peptydu C6 antygenu  krętka VIsE, jest pomocne w monitorowania skuteczności leczenia boreliozy.

W sytuacji, gdy stan kliniczny i wywiad przemawiają za neuroboreliozą, a klasyczne testy w kierunku swoistych przeciwciał IgG i IgM są ujemne, wykonać można badanie krążących kompleksów immunologicznych, które powodują, że przeciwciała stają się niewidoczne przez trwałe połączenie z antygenami krętkowymi indukującymi ich powstanie.

Czy neuroborelioza jest wyleczalna?

Tak. W leczeniu neuroboreliozy stosuje się antybiotykoterapię (m.in. cefalosporynę III generacji) przez okres 1 miesiąca i dłużej oraz leczenie objawowe i wspomagające, obejmujące niesteroidowe leki przeciwzapalne, przeciwdepresyjne i przeciwobrzękowe. Niekiedy stosuje się leczenie wspierające dotyczące infekcji odkleszczowych.

Istotna jest dieta bogata w magnez, wapń czy żelazo, która powinna niwelować ewentualne deficyty tych jonów wynikłe z infekcji oraz w substancje odbudowujące kolagen (witamina C, selen), który ulega uszkodzeniu w przebiegu neuroboreliozy.

Bibliografia:

1. Neuroborelioza – trudności diagnostyczne. Joanna Zajkowska, Wiesław Drozdowski; Neurologia po Dyplomie, 8, 1-10, 2013.

2. Rauer S., Kastenbauer S., Hofmann H. et al. and Consensus group: Guidelines for diagnosis and treatment in neurology – Lyme neuroborreliosis. Ger Med Sci. 2020; 18; Published online 2020 Feb 27.

https://www.prorife.pl/czy-to-neuroborelioza

Podobne artykuły

19 czerwca 2016

Borelioza – objawy, przyczyny i leczenie

Boreliozę, znaną również pod nazwą choroby z Lyme, wywołują bytujące w przewodzie pokarmowym kleszcza bakterie – krętki z rodzaju Borrelia. Najczęściej występującym symptomem choroby, pojawiającym się wokół miejsca ukąszenia jest rumień wędrujący. Do rzadziej obserwowanych objawów należy zapalenie stawów, zapalenie mięśnia sercowego, czy też porażenie nerwów, świadczące o zajęciu przez chorobę układu nerwowego. Sprawdź czym się charakteryzują poszczególne stadia boreliozy i jak zdiagnozować chorobę. Borelioza – co musisz wiedzieć? Borelioza jest w Polsce najczęściej diagnozowaną chorobą wśród tych, do których przyczyn występowania zalicza się ugryzienie przez kleszcza. Jedynym winowajcą odpowiedzialnym za transmisję do organizmu człowieka gram-ujemnych bakterii – krętków Borrelia (Borrelia burgdorferi, Borrelia afzeli, Borrelia garinii, Borrelia spielmani…) jest gatunek kleszczy z rodzaju Ixodes. Gdzie występuje borelioza? Naturalnym środowiskiem życia, tego żywiącego się krwią ssaków pajęczaka, są lasy liściaste i mieszane, łąki oraz zarośla nad brzegami zbiorników wodnych. Ostatnimi laty, ze względu na co raz częstsze przypadki ukąszeń,  do miejsc bytowania kleszczy zalicza się także parki miejskie, wiejskie i miejskie ogródki przydomowe, oraz ogródki działkowe. Do rejonów o zwiększonym ryzyku zakażenia boreliozą zalicza się północno-wschodnie, mocno zalesione obszary Polski, Małopolskę, Śląsk, Podkarpacie i Lubelszczyznę. Corocznie obserwuje się rosnącą ilość przypadków boreliozy w całym kraju. Największe ryzyko zakażenia krętkami Borrelia przypada na okres wzmożonego żerowania kleszcza, czyli na przełom marca i kwietnia, lipiec (sezon jagodowy) i wrzesień (sezon grzybowy). Należy jednak pamiętać, że ze względu na ocieplenie klimatu i łagodne zimy, ukąszenie przez kleszcza może przydarzyć się przez cały rok. Borelioza – objawy i postacie Borelioza daje objawy ze strony różnych narządów i układów. Typowym, wczesnym  dla boreliozy (nie zawsze występującym!!!) i bardzo istotnym dla postawienia diagnozy objawem jest rumień wędrujący, czyli koncentrycznie powiększająca się zmiana skórna pojawiająca się wokół miejsca ukąszenia. Rumień wędrujący niestety nie dotyczy wszystkich pacjentów z rozwijającą się wczesną postacią boreliozy. Jest obserwowany u około 70% zakażonych i pojawia się od 3 do 30 dni po ukąszeniu (na ogół około 7 dnia). Ponieważ rumień wędrujący stanowi objaw patognomoniczny boreliozy, czyli charakterystyczny tylko i wyłącznie dla tej choroby, jego obecność zwalnia z konieczności dalszego diagnozowania i umożliwia pewne postawienie diagnozy. Jeżeli w okresie występowania rumienia wędrującego, nie zostanie zastosowane leczenie, w przeciągu kilku tygodni od ukąszenia, komórki bakterii drogą chłonki i naczyń krwionośnych rozprzestrzeniają się po całym organizmie wywołując różnorodne, często niecharakterystyczne objawy. Tak zwane stadium wczesne rozsiane charakteryzuje się najczęściej wysiękowym zapaleniem stawów, zapaleniem mięśnia sercowego lub procesem zapalnym toczącym się w układzie nerwowym. Dalsze zaniechanie leczenia wiąże się z wejściem boreliozy w późną fazę choroby, nasileniem objawów i trwałym uszkodzeniem zajętych narządów (opis objawów w tabelce poniżej). STADIA ZAAWANSOWANIA BORELIOZYBorelioza wczesna(zmiany miejscowe)– Rumień wędrujący– Chłoniak limfocytowy skóry(zgrubienie na płatku ucha, sutku lub mosznie)Borelioza wczesna(zmiany rozsiane)– Neuroborelioza (zapalenie opon mózgowych;mózgu; rdzenia; porażenie nerwów, najczęściejtwarzowego)– Ostre zapalenie stawów– Ostre zapalenie mięśnia sercowegoBorelioza późna– Neuroborelioza (zapalenie mózgu i rdzenia;neuropatie obwodowe)– Ostre zapalenie stawów– Przewlekłe zanikowe zapalenie skóry kończyn Należy podkreślić, że podział boreliozy na 3 stadia jest podziałem umownym i uproszczonym, ponieważ poszczególne fazy choroby mogą w ogóle nie występować (brak rumienia wędrującego), mogą też nakładać się na siebie lub występować równocześnie. Borelioza a ocena ryzyka zarażenia Dla oceny ryzyka zarażenia się boreliozą, ważna jest informacja na temat czasu, przez jaki kleszcz pozostawał wbity w skórę człowieka. Dowiedziono, że prawdopodobieństwo zakażenia krętkami Borrelia jest zależne od czasu żerowania kleszcza na organizmie człowieka i wynosi odpowiednio – 0% w przypadku czasu krótszego niż 24h, 12% dla 48h, 79% dla 72h i 94% dla 96h. Jeżeli ukąsił Cię kleszcz i oceniasz, że pozostawał w miejscu wkłucia przez okres dłuższy niż 24h, a mimo to nie masz po upływie kilku/kilkunastu dni niepokojących objawów (koncentrycznego rumienia wokół miejsca ukłucia, bóli stawów, bóli mięśni, złego samopoczucie, gorączki lub stanów podgorączkowych), nie znaczy to, że w Twoim organizmie nie postępuje infekcja. Borelioza rozwija się powoli i  bez odpowiednich badań laboratoryjnych jest trudna do zdiagnozowania. Diagnozę choroby dodatkowo utrudnia fakt, że ok. 2/3 chorych nie pamięta ukąszenia przez kleszcza. Pewne rozpoznanie choroby, bez konieczności wykonywania badań laboratoryjnych, umożliwia jedynie stwierdzenie obecności rumienia wędrującego.  W niektórych przypadkach, z powodu braku objawów towarzyszących ukąszeniu przez kleszcza, pacjenci zapominają o zaistniałej sytuacji, która mogła doprowadzić do zakażenia. Nie wiążą możliwości rozwijania się wczesnej postaci boreliozy z nieswoistymi lekkimi objawami grypopodobnymi, lub też bólami stawów występującymi po ukąszeniu, tłumacząc je infekcją wirusową lub incydentem przeziębienia. W takich przypadkach do zdiagnozowania przyczyn nieustępujących i przewlekających się  dolegliwości konieczna jest diagnostyka laboratoryjna. Jakie zmiany zachodzą w układzie immunologicznym po zakażeniu krętkami Borrelia? Po ukąszeniu przez kleszcza, krętki Borrelia pozostają w skórze w okolicy wniknięcia przez kilka dni, a następnie wraz z krwią przedostają się do innych narządów i tkanek. Infekcja zapoczątkowuje ciąg reakcji odpornościowych, których celem jest wyeliminowanie zakażenia. Początkowo uruchamiane są niespecyficzne mechanizmy obronne (tzw. wrodzone), takie jak aktywacja komórek żernych, tzw. makrofagów, czy produkcja cytokin, których zadaniem jest ograniczenie ekspansji patogenu. Na tym etapie najczęściej występuje odczyn zapalny. W tym okresie w surowicy nie wykrywa się jeszcze swoistych przeciwciał. W kolejnym etapie rozwija się swoista odpowiedź układu odpornościowego, objawiająca się produkcją przeciwciał skierowanych przeciwko krętkom Borrelia. Przeciwciała, pojawiające się jako pierwsze to przeciwciała klasy IgM (tzw. przeciwciała wczesnej fazy), które można wykryć w surowicy już po około 4 tygodniach od momentu zakażenia i zwykle są obecne w surowicy przez 4 do 6 miesięcy. Po 6 do 8 tygodni po zakażeniu, pojawiają się przeciwciała klasy IgG, które utrzymują się w surowicy krwi przez kilka lat. Sekwencyjność pojawiania się przeciwciał typu IgM i IgG w organizmie człowieka z powodzeniem wykorzystuje się w diagnostyce laboratoryjnej różnych faz i stopnia zaawansowania boreliozy. Badania na boreliozę Podstawową, laboratoryjną metodą diagnostyczną są wykonywane z krwi żylnej testy serologiczne, polegające na wykrywaniu we krwi swoistych dla krętków Borrelia przeciwciał, wytwarzanych przez nasz organizm w odpowiedzi na zakażenie. Wykrycie wyłącznie przeciwciał w klasie IgM Borelioza IgM – Sprawdź cenę badania na borelioze IgM we krwi – DIAGNOSTYKA świadczy o wczesnym etapie choroby,  natomiast przeciwciał w klasie IgG Borelioza IgG badanie – Sprawdź cenę badania krwi na boreliozę IgG – DIAGNOSTYKA, o etapie bardziej zaawansowanym lub o przebyciu choroby w przeszłości. Możliwe jest jednoczesne współwystępowanie obu klas przeciwciał, świadczące o zarażeniu się krętkami Borrelia w przeciągu ostatnich kilku miesięcy. Przesiewową metodą oznaczania przeciwciał obu klas, którą stosuje się w pierwszej kolejności do diagnozowania boreliozy jest bardzo czuła metoda immunoenzymatyczna (ELISA) lub chemiluminescencja (CLIA). Ujemny wynik badania uzyskany tymi metodami uznaje się za wiarygodny i nie należy weryfikować go z użyciem innej metody.  Natomiast w przypadku otrzymania pozytywnego lub nierozstrzygającego wyniku, konieczne jest zweryfikowanie go przez  powtórzenie badania metodą o wysokiej swoistości – Westernblot. Takie dwustopniowe postępowanie w przypadku wyniku pozytywnego, lub nierozstrzygającego jest zalecane od 2018 roku przez PTEiLChZ (Polskie Towarzystwo Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych), a także towarzystwo CDC (Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta).  Obie metody: wykrywanie przeciwciał  Borelioza IgM/IgG ELISA/CLIA oraz potwierdzanie ich swoistości metodą Westernblot https://diag.pl/sklep/badania/borelioza-igm-met-western-blot/ Borelioza IgG met. Western Blot – Badania – Sklep DIAGNOSTYKI – Online kupisz badania w obniżonych cenach należą do podstawowej i zalecanej serodiagnostyki boreliozy. Można je stosować w odniesieniu do materiałów różnego pochodzenia: surowicy, lub płynu mózgowo – rdzeniowego, badanego w przypadku wystąpienia objawów neuroboreliozy, kiedy  to przeciwciała mogą być nieobecne w surowicy. Należy jednak pamiętać, że zbyt wczesne diagnozowanie choroby (w okresie poniżej 4 tygodni od ukąszenia) wiąże się z możliwością uzyskania wyników fałszywie negatywnych i błędnym postawieniem diagnozy. Pierwsze przeciwciała, wytworzone na skutek kontaktu organizmu z bakteriami Borrelia pojawiają się nie wcześniej niż po miesiącu od ukąszenia. Ważny jest również fakt, że dodatni wynik badań serologicznych bez współwystępowania objawów klinicznych, nie powinien stanowić podstawy do postawienia diagnozy i rozpoznania boreliozy. Wśród badań diagnostycznych umożliwiających postawienie prawidłowej diagnozy, dostępne są również badania molekularne,  polegające na wykrywaniu metodą PCR materiału genetycznego (DNA) krętków rodzaju Borrelia burgdorferi DNA met. real time PCR, jakościowo – Badania – Sklep DIAGNOSTYKI – Online kupisz badania w obniżonych cenach w materiale pobranym od osoby podejrzanej o infekcję, na ogół w płynie mózgowo-rdzeniowym lub płynie stawowym. Ze względu na inwazyjne metody pobierania materiału, badania te wykonywane są wyłącznie w uzasadnionych przypadkach na zlecenie lekarza. Czy warto zbadać wyciągniętego z miejsca wkłucia kleszcza? Istnieje możliwość potwierdzenia obecności materiału genetycznego krętków Borellia w kleszczu usuniętym z miejsca wkłucia Badanie kleszcza – Borrelia burgdorferi DNA met. real time PCR – Pakiety Badań – Sklep DIAGNOSTYKI – Online kupisz badania w obniżonych cenach. Świadomość pacjenta odnośnie nosicielstwa boreliozy przez kleszcza, zwiększa znacznie jego czujność na ewentualne wystąpienie szczególnie niespecyficznych, bardzo subtelnych objawów, świadczących o możliwym zakażeniu, oraz pomaga w podjęciu decyzji o dalszej diagnostyce choroby. Diagnostykę laboratoryjną boreliozy oraz badanie kleszcza można wykonać BEZ SKIEROWANIA OD LEKARZA w każdej placówce sieci laboratoriów medycznych DIAGNOSTYKA. Borelioza – leczenie Podstawą przyczynowego leczenia boreliozy jest antybiotykoterapia. Lekarz prowadzący chorego dokonuje wyboru antybiotyku, określa długość terapii, oraz sposób podawania antybiotyku. Prawidłowo dobrane leczenie we wczesnym stadium boreliozy, pozwala na wyleczenie w ponad 90% przypadków. Antybiotyku nie dobiera się na podstawie wykonanego antybiogramu, ponieważ przypadku boreliozy wykonywanie posiewu mikrobiologicznego nie ma zastosowania w diagnostyce choroby. Hodowla bakterii z rodzaju Borrelia jest pracochłonna i wykonuje się ją wyłącznie do celów naukowych. Profilaktyka boreliozy Na chwilę obecną niedostępna jest szczepionka przeciwko boreliozie. W związku z tym zapobieganie zakażeniu krętkami Borrelia polega przede wszystkim na unikaniu kontaktu z kleszczami, przez zwiększenie ostrożności w miejscach potencjalnego występowania tych pajęczaków.  Ważny w profilaktyce jest odpowiedni ubiór, zasłaniający większość ciała, rozpylanie na skórze repelentów (zalecany DEET – N,N-Dietylo-m-toluamid), czyli środków chemicznych odstraszających kleszcze,  oraz dokładne oglądanie skóry całego ciała po powrocie z terenów, na których mogło dojść do ukąszenia. W przypadku stwierdzenia ukąszenia najważniejsze jest natychmiastowe usunięcie kleszcza. Pamiętaj, by zrobić to we właściwy sposób, używając specjalnej pęsety dostępnej w aptece. Nie wykręcaj kleszcza, nie przypalaj, nie wydrapuj, nie wyciskaj, nie smaruj alkoholem ani żadnymi tłustymi substancjami. Takie zabiegi zwiększają ilość wydalanych do krwi wymiocin i śliny kleszcza, co zwiększa ryzyko zakażenia. Po usunięciu kleszcza, przemyj ranę środkiem odkażającym. Obserwuj miejsce wkłucia przez kolejny miesiąc, by nie przeoczyć pojawienia się rumienia wędrującego. Warto zadbać także o ochronę przeciwkleszczową psów i kotów, które mogą zawlec kleszcze do mieszkania. Według aktualnych zaleceń, w przypadku stwierdzonego ugryzienia przez kleszcza nie stosuje się profilaktycznej antybiotykoterapii aż do momentu wystąpienia objawów klinicznych (np. rumienia wędrującego). Wyjątek stanowi pogryzienie przez więcej niż jednego pajęczaka.    

20 lutego 2020

Laboratoryjna diagnostyka boreliozy: zasadność identyfikacji materiału genetycznego krętka w ciele kleszcza.

Aktualizacja z dnia 13.05.2020. Coraz trudniej określać ramy czasowe aktywności kleszczy w Polsce. W 2020 roku badania w kierunku obecności DNA krętka Borrelia spp. w kleszczach złapanych w miejscu wkłucia zlecane były w styczniu, a pierwszy w sezonie „wysyp” kleszczy obserwowany był w kwietniu! Można przypuszczać, że chwilowe uspokojenie aktywności kleszcza nastąpi w okresie kanikuły wakacyjnej, obejmującej również czerwiec, ale za to ponowna ofensywa jesienna, wznowiona we wrześniu trwać będzie nieprzerwanie do połowy listopada lub dłużej, a więc przedłuży się o dobry miesiąc. Kleszcze unikając żaru bezpośrednich promieni słońca, są mniej aktywne w najgorętszym okresie lata i w najcieplejszej porze dnia, lecz nie dotyczy to siedliska uważanego za klasyczne dla kleszcza pospolitego – Ixodes ricinus: zacienionego i wilgotnego runa lasu liściastego. Błędne jest jednak przekonanie, że na kontakt z kleszczem narażeni jesteśmy wyłącznie w lesie. Podobne zagrożenie stwarza piknik w wielkomiejskim parku, pobyt w ogródkach działkowych, zabawa na przydomowej murawie czy kąpiel słoneczna na trawiastych wałach przepływającej przez miasto rzeki, siedliskach kleszcza łąkowego. Na ogół, bez względu na środowisko, kleszcze atakują nas drogą wstępującą – skutecznie wspinają się po butach i nogawkach spodni, rzadziej lądują wyżej, przechodząc z potrącanych gałązek krzaków lub poszycia leśnego. Kleszcze odżywiają się krwią i płynami tkankowymi zwierząt i człowieka. Przyczyna ponurej sławy jaką się cieszą tkwi w tym, że są nie tylko rezerwuarem (miejscem przebywania i namnażania) lecz i wektorem (czynnikiem przenoszącym) szeregu drobnoustrojów chorobotwórczych, z których najgroźniejszymi są: bakteria – krętek boreliozy (Borrelia burgdorferi); wewnątrzkomórkowa bakteria – riketsja, powodująca anaplazmozę (Anaplasma phagocytophilum); pierwotniak Babesia, wywołujący babeszjozę i wirus kleszczowego zapalenia mózgu. Najbardziej rozpowszechnioną chorobą odkleszczową w Polsce jest borelioza, powodowana przez krętka Borrelia burgdorferi. Realne szacunki określają liczbę rocznych zachorowań (zapadalność) na ponad 40 tysięcy, co, przy czasami kilkuletnim przebiegu, powoduje, że chorobowość boreliozy dochodzi do kilkuset tysięcy przypadków rocznie. Kliniczne rozpoznanie boreliozy bywa trudne, zwłaszcza w przypadkach braku rumienia wędrującego, jedynego specyficznego (patognomonicznego) objawu boreliozy, spotykanego niestety tylko w ok. 70% przypadków. Osobom, pokąsanym przez kleszcza diagnostyka laboratoryjna dostarcza dwojakiego wsparcia. Klasyczna diagnostyka obejmująca testy weryfikujące charakter objawów klinicznych i rozpoznanie choroby ukąszonego, może być bowiem poprzedzona poszukiwaniem materiału genetycznego krętka w organizmie kleszcza – agresora. Identyfikacja DNA krętka w ciele kleszcza racjonalizuje postępowanie z ukąszonym. Warunkiem sine qua non jest złapanie kleszcza w miejscu wkłucia i przesłanie do laboratorium. W organizmie człowieka krętki namnażają się w pobliżu miejsca wkłucia, wywołując w okresie od tygodnia do trzech tygodni po ukąszeniu miejscową reakcję obronną, manifestującą się jako wspomniany rumień. Przełamanie mechanizmów obronnych ofiary, aktywnych w obrębie i w okolicach rumienia, umożliwia ogólnoustrojową ekspansję krętka i w konsekwencji, w zależności od wariantu choroby, zajęcie stawów, struktur układu nerwowego, odległych fragmentów skóry lub mięśnia sercowego. Obecność rumienia zwalnia z dalszej diagnostyki. Stanowiąc dowód zakażenia krętkiem, jest powodem do rozpoczęcia terapii. Brak rumienia lub jego opóźnione pojawienie się powoduje, że rozpoznanie boreliozy wymaga diagnostycznych metod laboratoryjnych. Ok. 3-4 tyg. po ukąszeniu zlecane są rutynowe testy serologiczne, polegające na pomiarach stężenia przeciwciał IgM i IgG specyficznych dla antygenów krętka. Są zwłaszcza uzasadnione w przypadku rozpoznania objawów podejrzanych o związek z chorobą. Obecność przeciwciał w obu klasach, a zwłaszcza wzrost ich stężenia w odstępie ok.10 dni, potwierdza rozwijające się zakażenie. Specyficzność przeciwciał z zasady weryfikowana jest tzw. immunoblotami dostępnymi dla obu klas. Istnieje również możliwość identyfikacji DNA krętka w tkankach z okolic wkłucia lub pomiar stężenia specyficznych przeciwciał i DNA krętka w płynach tkankowych: stawowym, mózgowo-rdzeniowym itd., lecz badania takie wymagają zlecenia lekarskiego. Niekiedy wykonywane jest oznaczanie krążących kompleksów immunologicznych (KKI), zlecane gdy wbrew objawom klinicznym i wywiadowi przemawiającemu za boreliozą, we krwi chorego specyficzne przeciwciała  są niewykrywalne. W monitorowaniu skuteczności leczenia boreliozy przydatny jest natomiast test polegający na oznaczaniu stężenia przeciwciał swoistych dla antygenu VIsE krętka, które wyraźnie spada w przebiegu skutecznej terapii. Identyfikacja DNA krętka może być wykorzystana w dwóch fazach postępowania diagnostycznego. W materiale pochodzącym od ofiary kleszcza potwierdza przebieg boreliozy. W ciele kleszcza pozwala na ocenę ryzyka zakażenia ofiary. Identyfikacja DNA krętka w kleszczu złapanym w miejscu wkłucia nie przesądza o zakażeniu osoby ukąszonej, ale wskazuje na konieczność obserwacji okolic ukąszenia i zwrócenie uwagi na możliwe objawy kliniczne oraz na zasadność poddania ukąszonego w odpowiednim czasie testom serologicznym w kierunku boreliozy. Niewykrycie w kleszczu materiału genetycznego krętka stanowi natomiast bardzo mocną przesłankę dla odwołania „czerwonego alertu”. Odsetek kleszczy zakażonych krętkiem w terenach naturalnych osiąga 30%, lecz na ogół bywa mniejszy. Szansa na przekazanie krętków ukąszonemu zależy istotnie od czasu trwania wkłucia. Ryzyko staje się istotne po 24 godzinie żerowania kleszcza na ciele ukąszonego i silnie wzrasta po dalszych 48 i 72 godzinach. Wykazano, że kleszcze zakażone krętkiem i wkłute przez 48-72 godz. zakażają nawet 50% swoich ofiar. Na szczęście po tak długim okresie kleszcze są na tyle duże, że szansa ich zauważenia jest wysoka. W trakcie żerowania kleszcza zachodzi stała wymiana płynu z ciałem jego chwilowego żywiciela. Do wytworzonej w skórze ofiary jamki kleszcz wstrzykuje ślinę z substancjami zapobiegającymi krzepnięciu i znieczulającymi, a wysysa krew i płyny tkankowe, które po oddzieleniu elementów komórkowych w jelitach zwraca żywicielowi wraz z depozytem drobnoustrojów namnażających się w jego jelicie i płynach organizmu. Przeznaczony do badania genetycznego, usunięty z miejsca wkłucia (bez użycia środków dezynfekujących, tłuszczu i kosmetyków) kleszcz (lub jego fragmenty), powinien być przekazany do laboratorium w zamkniętym pojemniczku. Materiał przeznaczony do badania metodą PCR może być przechowywany w chłodzie, należy jednak unikać  jego zamrażania i rozmrażania. Diagnostyka laboratoryjna jest istotna na różnych etapach zakażania krętkiem  i w konsekwencji w różnych fazach rozwijającej się boreliozy. Najważniejsze jest to, że oferuje nie tylko testy przydatne dla specjalistów, ale również, a może przede wszystkim, dla świadomych zagrożenia pacjentów, od których „czujności” w pierwszym okresie po ukąszeniu zależy szybka eliminacja zagrożenia chorobą. dr Tomasz Ochałek Ogólnopolska Sieć Laboratoriów Medycznych DIAGNOSTYKA

27 października 2021

Higromycyna A – nowy antybiotyk nadzieją w leczeniu boreliozy

Wbrew obiegowemu przekonaniu, sztandarowym problemem związanym z boreliozą – chorobą z Lyme, nie jest rosnąca globalnie liczba przypadków, ekspansja kleszcza – wektora krętka na tereny zurbanizowane, czy trudności diagnostyczne, lecz brak selektywnego dla krętka antybiotyku, oszczędzającego przewód pokarmowy leczonego. Październikowy numer Cell przynosi rewelacyjną wiadomość – wyciągnięty z lamusa antybiotyk weterynaryjny, higromycyna A, selektywnie niszczy krętki Borrelia spp., oszczędzając mikrobiom jelitowy. Do tego nadaje się do eradykcji krętka w zwierzęcym rezerwuarze – u gryzoni po rozłożeniu w ich naturalnym środowisku. Zapadalność na boreliozę powodowaną przez krętki rodzaju Borellia, najczęściej gatunki: B. burgdorferi (dominującej w Ameryce Pn. oraz B. garinii i B. afzelii w Europie) w naszej szerokości geograficznej wyraźnie wzrasta. Wśród powodów wymienia się przenikanie gatunków zwierząt stanowiących rezerwuar krętka na tereny zurbanizowane oraz coraz dłuższą aktywności sezonową kleszcza wynikłą z ocieplenia klimatu. Aktualne szacunki amerykańskiej CDC wskazują, że w USA rocznie odnotowuje się prawie pół miliona przypadków boreliozy. Częstość zakażeń w Polsce oceniana jest na 40 tys. nowych przypadków rocznie. Spory odsetek przewlekle chorych powoduje, że liczba czynnych przypadków boreliozy jest większa. Wzrastająca częstość zachorowań doprowadziła w niektórych regionach do spontanicznego ograniczania aktywności na świeżym powietrzu lub administracyjnego zamykania obszarów leśnych (Niemcy, Szwajcaria) w regionach endemicznego nasilenia choroby. Do tego wszystkiego wciąż nie dysponujemy antybiotykiem selektywnie niszczącym krętka. Dlaczego posiadanie przeciwkrętkowego leku o specyficznym działaniu jest tak istotne? Odpowiedź leży w przebiegu infekcji. Etap ostrej boreliozy u dużego odsetka chorych, przebiega z obecnością objawu patognomonicznego (charakterystycznego) – rumienia wędrującego, pojawiającego się wokół miejsca wkłucia kleszcza. U takich osób diagnoza i sensowność terapii nie budzą wątpliwości. Leczenie trwa 2 – 4 tygodnie i prowadzone jest antybiotykami o szerokim spektrum. Nieleczona infekcja wiąże się z migracją krętków do odległych obszarów skóry, stawów, serca lub obwodowego i ośrodkowego układu nerwowego, prowadząc niekiedy do: boreliozowego zapalenia mięśnia sercowego (LC, Lyme carditis), zapalenia stawów, zapalenia lub porażenia nerwów lub zapalenia opon mózgowych. Zaobserwowano, że B. burgdorferii częściej wywołuje zapalenie stawów, podczas gdy B. garinii i B. afzelii są ściślej powiązane, odpowiednio: z chorobą neurologiczną lub zanikowym zapaleniem skóry. I znów, wszystkie fazy boreliozy leczy się antybiotykami o szerokim spektrum działania, a długość terapii waha się od 2 – 4 tygodni do miesięcy! Terapii poddaje się zapobiegawczo ukąszonych przez kleszcza, u których czas wkłucia przekraczał 24 – 48 godz. Konsekwencje nieleczenia przeważają nad niepożądanymi efektami terapii. A terapia w każdych okolicznościach pociąga zmiany składu i liczebności mikrobiomu jelitowego, a do tego prowadzi do selekcji opornych na antybiotyk drobnoustrojów z innych mikrobiomów organizmu. Zaburzenia mikrobiomu jelitowego powodują efekty ogólnoustrojowe. Wpływają, m.in. na wchłanianie jelitowe, prowadzą do nietolerancji i alergii pokarmowej, niedoborów mikroelementów, chorób o podłożu autoimmunizacyjnym i obniżenia odporności. Poszukujący antybiotyku przeciwkrętkowego autorzy artykułu w Cell poszli pod prąd dominującego trendu poszukiwań sięgając do farmaceutycznego „demobilu” obejmującego antybiotyki, które nie spełniły pokładanych przez ich odkrywców nadziei. To był trafiony pomysł. Wymagania poszukiwaczy spełniał stary, weterynaryjny antybiotyk przeciwkrętkowy, higromycina A, wyizolowany przed 70 laty z glebowych promieniowców i odłożony na półkę z powodu zbyt wąskiego spektrum działania!1 Higromycyna A, znana również jako Totomycyna, jest antybiotykiem aminoglikozydowym wytwarzanym przez promieniowca Streptomyces hygroscopicus, opisanym w latach 50. XX wieku, o słabej aktywności wobec bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych. W latach 80. rozważano jej stosowanie do zwalczania czerwonki świń wywołanej przez krętka Treponema hyodysenteriae (obecnie Brachyspira).2 Działanie bakteriobójcze antybiotyków aminoglikozydowych polega na zakłócaniu syntezy białek, w tym białek błony komórkowej. Antybiotyki te wiążą się trwale z mRNA podjednostki 30S rybosomu bakteryjnego, zaburzając odczyt informacji genetycznej i translację białka. Higromycyna A, typowy antybiotyk tej grupy, wiąże się z wysokokonserwatywnym (występującym u wielu bakterii) podregionem 23S rRNA, co wskazuje na jej uniwersalne działanie! Skąd więc wykazana laboratoryjnie selektywna toksyczność antybiotyku wobec Borrelia spp. w stężeniach obojętnych dla drobnoustrojów innych gatunków? Pechowe krętki wpadły w zasadzkę swej szczególnej fizjologii! Otóż, pozbawione zdolności do syntezy puryn, składnika RNA, są uzależnione od ich dostaw ze środowiska. Posiadają więc dużą liczbę tzw. transporterów nukleozydów purynowych (BmpDEFG), przenoszących „importowane” nukleozydy purynowe przez ścianę komórkową do wnętrza krętka. Na nieszczęście dla krętków, transportery mogą przenosić również higromycynę A. Krętki są wprost nadziewane szmuglowanym przez transportery antybiotykiem, nieprzenikającym do bakterii pozbawionych transportera BmpDEFG. Udowodniono, że wzrost liczby cząsteczek transportera w komórkach zwiększa podatność Borrelia na higromycynę A, ograniczenie liczby powoduje wzrost oporności. Jaki sens ewolucyjny miało wydatkowanie przez glebowe promieniowce energii na syntezę higromycyny A, antybiotyku selektywnego wobec krętków Borrelia (i Treponema), komensali stawonogów i patogenów kręgowców? Wyjaśnienie jest niespodziewanie proste – higromycyna A sposobiona była jako oręż wymierzony w naturalnego konkurenta promieniowców – krętki glebowe. Szczęśliwie pasożytnicze Borrelia spp., mimo licznych biologicznych adaptacji wypracowanych przy kolonizacji organizmów wyższych, nie zdołały wytworzyć szlaków metabolicznych dla produkcji endogennych puryn. W konsekwencji higromycyna A niszcząc krętki pozostaje obojętna dla pozostałych, wytwarzających puryny, gatunków mikrobiomu przewodu pokarmowego ludzi i zwierząt! Jakimi jeszcze atutami dysponuje higromycyna A jako kandydat do miana selektywnego leku przeciwkrętkowego? Wzrost oporności krętków na higromycyna A jest nieznaczny i wymaga wielu pasaży; nawet wysokie dawki higromycyny A nie są cytotoksyczne w stosunku do komórek gospodarza krętków. Obojętność higromycyny A dla mikrobiomów leczonego jest nieoceniona w przypadku długotrwałej terapii boreliozy stawowej czy neuroboreliozy, a także stanowi przesłankę dla profilaktycznego wdrażania terapii po ukąszeniu przez kleszcza, lecz przed laboratoryjnym lub klinicznym potwierdzeniem infekcji. Choć to wygląda dość fantastycznie, w regionach o dużym nasileniu przypadków boreliozy, możliwe jest podawanie antybiotyku w rozrzucanej karmie dziko żyjącym gryzoniom, dla ograniczenia rezerwuaru krętka. Na koniec, nadzieje wiązane z higromycyną A nie ograniczają się do Borrelia spp. Jej skuteczność wykazano również w stosunku do krętka kiły, T. pallidum, co jest o tyle istotne, że T. pallidum staje się coraz bardziej odporny na stosowane obecne terapie. Wszystko wskazuje na to, że come back higromycyny A przerodzi się w prawdziwe „Narodziny gwiazdy”. Dr Tomasz Ochałek Laboratoria medyczne DIAGNOSTYKA Bibliografia: 1. Leimer N. at al. A selective antibiotic for Lyme disease. Cell. 184 :5405-5418, 2021. e16. doi: 10.1016/j.cell.2021.09.011. Epub 2021 Oct 6. 2.Nakagawa A. at al. : Hygromycin A, an antitreponemal substance. II. Therapeutic effect for swine dysentery. J. Antibiot (Tokyo). 40, 1627-35, 1987.
Powiązane badania

Borelioza - test LymeDetect (odp. humoralna i komórkowa)
Borelioza - test LymeDetect (odp. humoralna i komórkowa). Równoczesna identyfikacja odpowiedzi humoralnej i odpowiedzi typu komórkowego swoistych dla antygenów  Borrelia burgdorferii sensu lato, pozwalająca na  rozpoznanie boreliozy już w pierwszych trzech tygodniach po ukąszeniu przez zakażonego kleszcza.

Borelioza IgG
Borelioza IgG. Diagnostyka serologiczna boreliozy. Oznaczenie w surowicy krwi przeciwciał IgG swoistych dla antygenów krętków rodzaju Borrelia, stosowane w serologicznej diagnostyce boreliozy.

Borelioza IgG met. Western Blot
Borelioza IgG met. Western Blot. Potwierdzenie metodą Western blot obecności przeciwciał IgG specyficznych  dla antygenów rodzaju Borrelia w surowicy krwi, stosowane w diagnostyce serologicznej boreliozy.