Zespół LADD – przyczyny i objawy 

Zespół LADD (Zespół Levy’ego-Hollistera, ang. Lacrimo-auriculo-dento-digital syndrome) to rzadko występująca choroba genetyczna, charakteryzująca się obecnością zespołu wad wrodzonych. Wady wrodzone dotyczą przede wszystkim narządu łzowego, ślinianek, małżowin usznych oraz kości kończyn. Przyczyną choroby są mutacje genetyczne w obrębie genów FGF10, FGFR2 oraz FGFR3. W poniższym artykule opisujemy, jakie są przyczyny, objawy i diagnostyka tej choroby oraz wyjaśniamy jak rzadko w populacji występuje zespół LADD.

Zespół LADD – przyczyny

Zespół LADD jest uwarunkowaną genetycznie chorobą wrodzoną, która dziedziczona jest autosomalnie dominująco. Oznacza to, że do rozwinięcia spektrum klinicznego choroby wystarczy posiadanie tylko jednej kopii uszkodzonego genu, odziedziczonej od matki lub ojca. W przypadku obecności zespołu LADD u jednego z rodziców istnieje 50% szans na przekazanie choroby potomstwu. Częstość występowania zespołu LADD na świecie wynosi około 1:1 000 000 żywych urodzeń. Przyczyną choroby są mutacje genów FGF2R, FGFR3 i FGF10, zlokalizowanych odpowiednio na chromosomie 10, 4 i 5. Mutacje powodujące zespół LADD, dotyczą genów kodujących białka zaangażowane w szlak sygnalizacyjny FGF/FGFR, który odgrywa ważną rolę w rozwoju embrionalnym. Mutacje w powyższych genach powodują upośledzenie szlaku sygnalizacyjnego, co zaburza różnicowanie i rozwój tkanek. Skutkuje to hipoplazją (niedorozwojem) lub aplazją (niewykształceniem) niektórych struktur, co objawia się w zespole LADD w postaci wad układu łzowego, uszu, uzębienia i palców.

Objawy zespołu LADD

Spektrum kliniczne zespołu LADD jest zróżnicowane, a nasilenie i rodzaj objawów klinicznych może różnić się między pacjentami. Do objawów charakterystycznych dla zespołu LADD zalicza się:

• objawy oczne – wynikają głównie z nieprawidłowości w rozwoju przewodów łzowych i problemów z nawilżeniem gałki ocznej. U chorego może występować hipoplazja lub aplazja kanalików łzowych, co prowadzi do zaburzenia wydzielania łez. Niewystarczająca produkcja łez może sprzyjać rozwojowi zespołu suchego oka. W rzadkich przypadkach choroby, powieki mogą być nieprawidłowo wykształcone.
• objawy uszne – u chorych z zespołem LADD mogą wystąpić nieprawidłowości w budowie małżowiny usznej, jak również zaburzenia słuchu. Najczęściej dochodzi do dysplazji małżowin usznych, które są niedorozwinięte, zniekształcone i asymetryczne. Mogą powstawać przetoki przeduszne. Chorzy skarżą się na niedosłuch o różnym stopniu nasilenia, wynikający z zaburzeń budowy ucha środkowego lub wewnętrznego. W niektórych przypadkach występuje zwężenie lub brak przewodu słuchowego zewnętrznego.
• objawy stomatologiczne – są bardzo częste u pacjentów z zespołem LADD. Charakteryzują się brakiem części zębów mlecznych lub stałych (hipodoncja), zęby są zazwyczaj mniejszych rozmiarów niż fizjologicznie (mikrodoncja). Szkliwo zębów ma nieprawidłową budowę, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka próchnicy i nadwrażliwości. Chorzy mają nieprawidłowo wykształcony zgryz i opóźnione wyrzynanie zębów.
• objawy kostne – dotyczą przede wszystkim rąk, ale w niektórych przypadkach mogą obejmować również stopy. Palce rąk/stóp są skrócone, może występować syndaktylia, czyli częściowe zrośnięcie palców, klindaktylia – zakrzywienie palców w szczególności palca piątego oraz zmniejszona ruchliwość w stawach międzypaliczkowych, co utrudnia chwytanie przedmiotów.

U części pacjentów mogą występować również inne objawy, np.:

• spłaszczenie lub niedorozwój nozdrzy,
• asymetria twarzy – zazwyczaj łagodna,
• wąska szczęka skutkująca problemami z uzębieniem i gryzieniem,
• opóźniony rozwój kości,
• niski wzrost,
• w rzadkich przypadkach, mogą występować opóźnienia w rozwoju mowy lub wrodzone wady serca. 

Diagnostyka zespołu LADD

Zespół LADD to rzadkie zaburzenie genetyczne, dlatego jego diagnostyka wymaga dokładnej analizy objawów klinicznych oraz potwierdzenia genetycznego. Rozpoznanie zespołu LADD opiera się na charakterystycznych objawach, które dotyczą różnych narządów i układów: oczu, uszu, zębów i układu kostnego. Przydatne w diagnostyce pacjentów jest badanie okulistyczne, oceniające m.in. funkcję przewodów łzowych, badanie laryngologiczne i audiologiczne oceniające słuch i budowę ucha, tomografia stożkowa jamy ustnej, w celu wykrycia nieprawidłowości w budowie szczęki i anomalii zębowych, RTG dłoni, aby ocenić kości palców. Aby potwierdzić u pacjenta zespół LADD, wykonuje się badanie genetyczne pod kątem mutacji w genach FGFR2, FGFR3 i FGF10. Materiałem biologicznym niezbędnym do wykonania badania jest najczęściej krew żylna, z której izoluje się materiał genetyczny pacjenta. Analiza DNA rodziców pacjenta pozwala określić, czy mutacja wywołująca chorobę jest dziedziczna, czy powstała „de novo”. Badanie genetyczne umożliwia również oszacowanie ryzyka wystąpienia zespołu LADD w przypadku kolejnych ciąż.

Objawy kliniczne zespołu LADD mogą być podobne do innych jednostek chorobowych, dlatego ważne jest wykonanie diagnostyki różnicowej z zespołem EEC, rodzinną dysautonomią oraz hipohydrotyczną dysplazją ektodermalną. Jeśli rodzic posiada mutację w genie FGFR2, FGFR3, FGF10 można rozważyć wykonanie diagnostyki prenatalnej na etapie życia płodowego, aby sprawdzić, czy choroba jest obecna również u dziecka.