27 stycznia 2021

Wiriom człowieka – wróg i sojusznik

POWRÓT

Złowieszczy wirus SARS-Cov-2, tak jak kiedyś Ebola, skupia na sobie uwagę wywołując powszechne przekonanie, że po wirusach należy spodziewać się jedynie najgorszego. O ile złowieszcze właściwości wirusów chorobotwórczych nie podlegają dyskusji, to pewnym zaskoczeniem są obserwacje ostatnich lat, wskazujące, że wirusy będące jak bakterie stałymi rezydentami ludzkiego organizmu, mogą być dla gospodarza obojętne, lub wprost korzystne. Zainteresowanie specjalistów budzi wpływ wirusów na ludzki organizm wywierany pośrednio, przez interakcje ze stałą lub przejściową florą organizmu.

W miarę postępów medycyny i mikrobiologii, organizm ludzki zaczęto określać mianem „superorganizmu” złożonego z komórek własnych – eukariotycznych, tradycyjnie ujmując, komórek gospodarza oraz z bakterii i grzybów tworzących tzw. mikrobiom. Do mikrobiomu, a więc i do superorganizmu człowieka, zaliczono ostatnio składową znacznie liczniejszą od pozostałych – wirusy. Szacuje się, że globalna populacja wirusów osiąga 1031, co czyni je najbardziej rozpowszechnionymi tworami biologicznymi na planecie. W organizmie człowieka zdrowego żyje 380 bilionów wirusów (380 x 1012), tu analogia do globu ziemskiego, 10 krotnie więcej niż komórek bakterii mikrobiomu (!), które, jak się na ogół uważa, 10-krotnie przewyższają liczbę komórek człowieka zdrowego (u chorych na tzw. śmiertelną otyłość liczba bakterii wzrasta o 40%).

Wszystkie wirusy organizmu określane są mianem wiriomu (analogicznie do bakteriomu w przypadku bakterii). Rewelacją ostatnich lat jest odkrycie bezobjawowej kolonizacji przez „zbłąkane” wirusy obszarów ciała uważanych dotąd za jałowe – ośrodkowego układu nerwowego, płynu stawowego oraz obecności wirusów w osoczu krwi zdrowych ludzi i mleku. Zasiedlenie przez wirusy skóry, jamy ustnej, jelit, układu oddechowego, układu moczowego i dróg rodnych znane było wcześniej.

Na wiriom człowieka składają się wirusy eukariotyczne – atakujące komórki gospodarza oraz wirusy bakteryjne – bakteriofagi, atakujące gatunkowo-swoiście bakterie mikrobiomu. Jedne i drugie mogą, lecz nie muszą, być chorobotwórcze, jedne i drugie mogą gospodarzowi zagrażać lub przynosić korzyści. Niektóre jedynie z gospodarzem koegzystują.

Materiał genetyczny wiriomu obejmuje: DNA – dwuniciowy (dsDNA) i jednoniciowy (ssDNA); RNA i – nowość – krótki, jednoniciowy, kolisty DNA odkrytych ostatnio 19 rodzajów redondowirusów (redondo” – po hiszpańsku okrągły). Kolonizują one drogi oddechowe i jamę ustną (rzadko jelita), będąc drugim co do liczebności (po anellowirusach) wirusem izolowanym z tych regionów organizmu. Postuluje się, że rozwojowi obu typów wirusa sprzyja środowisko zapalne. Redondo wirusy identyfikowane są często u osób z zapaleniem przyzębia oraz w materiale z dróg oddechowych chorych na sarkoidozę i niewydolność płuc o krytycznym przebiegu oraz osób po przeszczepie płuc.

Badania wiriomu ludzkiego rozwinęły się dzięki metagenomice – całościowej analizie molekularnej wirusowego materiału genetycznego, tzw. metagenomu wirusowego z różnych regionów ciała ludzkiego, w tym z izolatów komórek i tkanek oraz z flory bakteryjnej organizmu. Badania metagenomiczne od dość dawna z powodzeniem wykorzystywano do identyfikacji bakterii i grzybów mikrobiomu ludzkiego. Niedostatki techniczne ówczesnych metod przezwyciężano profilując analizę w oparciu o konserwatywne geny wskaźnikowe bakterii (16S rRNA) i grzybów (18S rRNA/ITS1). Brak markerów genomu wirusowego przestał być problem wraz z wprowadzeniem sekwencjonowania nowej generacji, NGS (ang. next generation sequencing), pozwalającego na równoczesną analizę ogromnych zbiorów genomów i uchwycenie całej różnorodności wirusów w analizowanym materiale.

Większość wirusów znajdujących się w ludzkim ciele i na jego powierzchni stanowią bakteriofagi obecne, m.in., w jelitach, jamie ustnej, na skórze, w drogach oddechowych i moczowych, gdzie tworzą oddzielne wiriomy. Zmienność fagów wiriomu zależna jest od zmienności odpowiadającego im bakteriomu.

Bakteriofagi wpływają na liczebność i różnorodność bakteriomu dzięki aktywności litycznej lub zdolności do transdukcji, czyli przekazywania bakteriom nowych właściwości, premiujących nabywców, np. zwiększonej zjadliwości czy oporności na antybiotyki. Bakterioliza fizjologicznej flory bakteryjnej prowadzić może do opanowania niszy przez gatunki chorobotwórcze (patobionty). Może być też odwrotnie. Obecne w warstwie śluzu, lityczne fagi swoiste dla patobiontów, hamują wybiórczo ich rozwój, premiując gatunki fizjologiczne.

Wpływ fagów na skład gatunkowy i właściwości bakteriomu widoczny jest zwłaszcza w przypadku mikrobiomu jelitowego. Niedawno zidentyfikowano nowy typ bakteriofaga jelitowego: crAssphage, wyodrębniony dzięki fragmentowi crAssphage jego genomu. Fag ten występuje u niemal wszystkich populacji ludzkich. Uważa się, że reguluje liczebność bakterii jelitowych rodzaju Bacteroides, przez co może być przydatny do ukierunkowanej przebudowy mikrobiomu jelitowego.

Podobnie jak inne elementy ludzkiego mikrobiomu, fagi są częściowo przekazywane przez matkę, tworząc zmieniający się w wiekiem „fagom” dziecka. Po urodzeniu zróżnicowanie i liczebność fagomu przejściowo maleją, a następnie zaczynają wzrastać, nabierając dość trwałych cech indywidualnych. Fagom człowieka zmienia się w przebiegu infekcji bakteryjnej i w wyniku dysbiozy (zaburzeń flory bakteryjnej) poszczególnych nisz organizmu. Jak już wspomniano, może zwiększać patogenność bakterii – swoich swoistych żywicieli (np. Escherichia, Bacillus, Pseudomonas, Vibrio etc.) na klasycznej drodze transdukcji genetycznej.

Bardziej skomplikowane oddziaływanie polega na pomocy bakteryjnemu partnerowi w przetrwaniu w organizmie lub stwarzaniu nowych dróg rozsiewu. W mukowiscydozie, P. aeruginosa, pałeczka ropy błękitnej, niebezpieczny patogen oportunistyczny, wykorzystuje nitkowate bakteriofagi do tworzenia biofilmu (zwartej warstewki komórek bakteryjnych) na powierzchni tkanek płuc. Uwalniane z bakterii fagi tworzą z polimerami śluzu „ciekłokrystaliczną” macierz zewnątrzkomórkową, która zwiększa przyczepność do tkanek, zapewniając bakterii ochronę przed wysuszaniem i antybiotykami. Zasiedlający jamę ustną paciorkowiec, Streptococcus mitis, dzięki genom przeniesionym przez faga nabywa zdolności do syntezy białek, umożliwiających mu wiązanie z płytkami krwi i rozsiewanie ze strumieniem krwi, którego efektem jest infekcyjne zapalenie wsierdzia.

Zmienność bakteriofagów jest większa niż wirusów eukariotycznych, które w komórkach zakażonych w sposób utajony przeżywają lata i mogą, lecz nie muszą, wpływać na zdrowie gospodarza.

Do najbardziej rozpowszechnionych wirusów atakujących komórki gospodarza należy grupa anellowirusów (Anelloviridae), obecna we krwi prawie wszystkich ludzi i infekująca całą gamę tkanek, choć na ogół bez określonych konsekwencji. Wydaje się, że przewlekłe zakażenie anellowirusami może skutkować przewlekłym stanem zapalnym o niskim nasileniu, który może być powodem problemów medycznych zwłaszcza ludzi starszych, choć wg niektórych, jest korzystny ze względu na podtrzymywanie gotowości wrodzonego układu odpornościowego. Zaobserwowano, że immunosupresja powoduje wyraźny wzrost liczby wszystkich wirusów: patogennych i obojętnych dla organizmu.

Wirusy RNA izolowane z ludzkiego kału są głównie wirusami RNA roślin, sugerując, że część jelitowej puli wirusów RNA pochodzi z żywności. Ustalono, że skład wiriomu zależy od diety, środowiska i ze względu na różnice hormonalne, od płci. Znaczne podobieństwa składu wiriomu (25%) wykazano u osób dzielących wspólne gospodarstwo, bez względu na stopień pokrewieństwa czy rodzaj łączących ich stosunków. Drogami przenoszenia wirusów, poza drogą powietrzną lub kropelkową, są wtedy łazienki, toalety, wspólne posiłki, przypadkowe kontakty etc.

Mimo wysiłków podejmowanych przez służby medyczne, pandemia Covid-19 nie ustępuje. Akcentując rolę chorób współistniejących z zakażeniem SARS-Cov-2 (również wirusowych: objawowych i utajonych) w rozwoju pandemii i zaostrzaniu przebiegu przypadków, proponowano, by termin pandemia zastępować terminem syndemia. Syndemia dotyczy nakładania się epidemii różnych chorób, wpływającego na liczebność przypadków, przebieg i rokowanie. W oparciu o ustalenia ostatnich lat wydaje się jednakże zasadne poszukiwanie takich relacji wiriom-gospodarz, które okażą się pomocne w zwalczaniu zakażenia SARS-Cov-2, czy jego ewentualnych wirusowych następców. Obiecującym kierunkiem badań może być wpływ utajonych zakażeń wirusowych na nieswoistą, wrodzoną odporność organizmu, stanowiącą pierwszą linię obrony przed inwazją SARAS-Cov-2.

Dr Tomasz Ochałek

Laboratoria Medyczne DIAGNOSTYKA