Choroba Niemanna-Picka – czym się charakteryzuje? Rekomendowane badania

Choroba Niemanna-Picka to rzadko diagnozowana choroba genetyczna, która charakteryzuje się występowaniem nieprawidłowości w transporcie cholesterolu i pozostałych tłuszczy wewnątrz komórek. Konsekwencją tego zjawiska jest nagromadzenie lipidów w komórkach organizmu. Nadmiar niezestryfikowanego cholesterolu w tkankach prowadzi do powiększenia wątroby i śledziony, natomiast nadmiar gangliozydów GM2 i GM3 w obrębie ośrodkowego układu nerwowego przyczynia się do zaburzenia funkcji poznawczych i pojawienia się zaburzeń neurologicznych u pacjentów. W poniższym artykule wyjaśniamy, jakie są przyczyny i objawy choroby Niemanna-Picka oraz opisujemy jakie badania należy wykonać, aby otrzymać trafną diagnozę. 

Objawy choroby Niemanna-Picka

Choroba Niemanna-Picka należy do grupy chorób lizosomalnych spichrzeniowych. Dziedziczona jest w sposób autosomalny recesywny co oznacza, że do wystąpienia objawów choroby niezbędne jest odziedziczenie od każdego z rodziców uszkodzonej kopii danego genu. Rodzice są zazwyczaj bezobjawowymi nosicielami choroby. Choroba ta, ze względu na niespecyficzność objawów, stwarza duże trudności diagnostyczne i może być mylona z innymi jednostkami chorobowymi.

Częstość występowania choroby Niemanna-Picka jest trudna do oszacowania ze względu na problemy w postawieniu prawidłowego rozpoznania. Uznaje się, że choroba ta dotyka około 1 pacjenta na 100 000 żywych urodzeń. Zróżnicowany obraz kliniczny choroby Niemanna-Picka spowodował wyodrębnienie kilku podtypów choroby różniących się objawami klinicznymi i ich nasileniem, o czym piszemy w dalszej części artykułu.

Rodzaje choroby 

Poniżej przedstawiamy klasyfikację kliniczną choroby Niemanna-Picka, uwzględniając czas pojawienia się pierwszych objawów oraz symptomy choroby.

Klasyczna choroba Niemanna-Picka typ A

W okresie noworodkowym najczęściej nie obserwuje się u dzieci żadnych niepokojących objawów choroby. W kolejnych miesiącach życia niemowląt mogą pojawić się wymioty i biegunka oraz zaburzenia prawidłowego rozwoju życia niemowląt. U większości małych pacjentów rozpoznaje się hepatosplenomegalię, czyli powiększenie wątroby i śledziony. Niektórzy chorzy mogą wykazywać brązową pigmentację skóry i niewielką dysmorfię.

U dzieci do 5-10 miesiąca życia nie stwierdza się nieprawidłowości w badaniu neurologicznym. W późniejszym etapie rozwoju dziecka zauważalne jest:

• opóźnienie rozwoju motorycznego,
• ograniczenia ruchowe,
• zaburzenia przewodnictwa nerwowego,
• pogorszenie stanu ogólnego dziecka z nasileniem objawów wątrobowych.

W miarę rozwoju choroby nasileniu ulegają objawy piramidowe: wzmożenie napięcia mięśni typu spastycznego, osłabienie siły mięśniowej, zniesienie odruchów głębokich oraz brak lub osłabienie odruchów skórnych (brzusznych, podeszwowego). U dziecka obserwuje się nawracające infekcje górnych dróg oddechowych. Pacjenci umierają zazwyczaj w wieku 1,5-3 lat.

Choroba Niemanna-Picka typu B

Jest to postać przewlekła choroby, charakteryzująca się zmiennym nasileniem objawów ogólnoustrojowych. Chorobę zazwyczaj diagnozuje się w okresie niemowlęcym, a pacjenci dożywają wieku dorosłego. U około 80% pacjentów występuje powiększenie wątroby i śledziony.

Chorzy skarżą się na występowanie licznych siniaków i krwawień z nosa. W badaniu radiologicznym płuc obserwowane są zmiany chorobowe, ujawniające się w postaci zaburzeń oddechowych (duszność powysiłkowa, trudności w oddychaniu). U dzieci często obserwuje się niski wzrost oraz opóźnienie procesu dojrzewania. W badaniach laboratoryjnych obserwuje się hipercholesterolemię oraz spadek cholesterolu HDL. Z objawów ogólnoustrojowych pacjenci mogą skarżyć się na bóle brzucha, bóle mięśni i stawów oraz biegunkę. Nieprawidłowości obserwowane są również w badaniach okulistycznych – część chorych zgłasza zaburzenia widzenia wokół źródeł światła, czyli tzw. efekt halo. 

Choroba Niemanna-Picka typu C

Obraz kliniczny jest niezwykle zróżnicowany, a wiek zachorowania waha się od okresu okołoporodowego aż do wieku dorosłego. Długość życia pacjentów wynosi od kilku dni do ponad 60 lat. Choroba Niemanna-Picka typu C jest schorzeniem dającym objawy ogólnoustrojowe i neurologiczne, przy czym objawy neurologiczne występują zazwyczaj w drugiej kolejności. Zajęcie narządów wewnętrznych (wątroby, śledziony, czasami płuc) oraz objawy neurologiczne lub psychiatryczne pojawiają się w różnym czasie i mają całkowicie niezależny przebieg. U większości pacjentów zaburzenie neurologiczne obejmuje głównie ataksję móżdżkową, zaburzenia mowy i połykania oraz postępujące otępienie.

Klasyczna postać choroby diagnozowana jest zazwyczaj u dzieci w wieku szkolnym. Mali pacjenci wykazują zaburzenia koordynacji ruchowej, pogorszenie wyników w nauce. Jest to alarmującym sygnałem dla rodziców i lekarzy, ponieważ wcześniej dzieci rozwijały się prawidłowo. Badania diagnostyczne wykazują powiększenie wątroby i śledziony, cofnięcie rozwoju umysłowego oraz ataksję.

W początkowych stadiach choroby obserwuje się spowolnienie ruchu gałek ocznych oraz dystonię (mimowolne ruchy) jednej kończyny. U około 30% pacjentów występują napady padaczkowe. W miarę rozwoju choroby pojawiają się trudności w mówieniu i połykaniu. Pacjenci umierają zwykle około 30. roku życia.

Typ C choroby Niemanna-Picka może mieć również swój początek w wieku późniejszym – powyżej 15. roku życia. Wiąże się to z lżejszym nasileniem objawów klinicznych i wolniejszym postępem choroby. Głównymi symptomami choroby są zaburzenia psychiczne (depresja, schizofrenia) oraz napady drgawkowe.

Niekiedy choroba Niemanna-Picka może dawać pierwsze objawy już w badaniach prenatalnych – USG może wykazać powiększenie śledziony lub wątroby oraz uogólniony obrzęk i wodobrzusze. U noworodka pojawia się żółtaczka cholestatyczna i niekiedy niewydolność oddechowa.  

Przyczyny choroby

Główną przyczyną choroby Niemanna-Picka jest wystąpienie mutacji w genie NPC1 lub NPC2. Konsekwencją opisanych mutacji jest upośledzona gospodarka i transport cholesterolu w organizmie. Skutkiem tego zjawiska jest magazynowanie lipidów w tkankach pozanerwowych.

W przebiegu choroby może dochodzić również do gromadzenia w neuronach gangliozydu GM2 i GM3. Dochodzi do spichrzania neuronów, utraty komórek Purkinjego i zmian podobnych jak w chorobie Alzheimera. Różnice w patomechanizmie choroby wynikają z różnego metabolizmu lipidów w poszczególnych tkankach i następstw tego zjawiska.

Jakie badania należy wykonać, aby zdiagnozować chorobę?

Diagnozę choroby Niemanna-Picka stawia się na podstawie wywiadu przeprowadzonego z pacjentem, wyników badań laboratoryjnych i obrazowych oraz objawów klinicznych. U większości pacjentów wyniki lipidogramu wskazują na obniżone stężenie cholesterolu HDL i LDL i wzrost stężenia frakcji triglicerydów. W badaniach obrazowych może być widoczne powiększenie wątroby i śledziony, ewentualnie zanik móżdżku i kory mózgowej. Na ustalenie prawidłowej diagnozy wpływają również wyniki badań genetycznych wykrywających mutację w genie NPC1 i NPC2. Do badania wykorzystuje się próbkę krwi pobranej od pacjenta, z której izoluje się DNA.

Niekiedy wyniki badań genetycznych mogą nie dawać jednoznacznych wyników, ponieważ u pacjenta możliwe jest wystąpienie niezidentyfikowanych dotąd mutacji. Pozytywny wynik wykrycia mutacji powinien być sygnałem do objęcia opieką poradni genetycznej pozostałych członków rodziny. Wszystko po to, by móc wykluczyć występowanie choroby u rodzeństwa i uświadomić rodziców, że w przypadku chęci posiadania kolejnego potomstwa, ryzyko ponownego pojawienia się choroby wynosi 25%.

U pacjentów z podejrzeniem choroby Niemanna-Picka wykonuje się również badanie wykrywające nadmiar cholesterolu w fibroblastach skóry. Od pacjenta pobiera się wycinek skóry, z którego izoluje się fibroblasty i zakłada hodowlę. Do hodowli komórek wykorzystuje się pożywkę wzbogaconą o cholesterol LDL, następnie fibroblasty utrwala się i poddaje działaniu filipiny. U chorych obraz z mikroskopu fluorescencyjnego uwidacznia pęcherzyki wewnątrzkomórkowe wypełnione cholesterolem. 

Należy pamiętać, że diagnostyka różnicowa choroby Niemanna-Picka jest szeroka i nastręcza wielu trudności, ponieważ objawy tej choroby mogą być mylone z obrazem klinicznym wielu innych schorzeń.