Diagnostyka genetyczna w nieswoistych chorobach zapalnych jelit

W 2010 roku EFFCA (European Federation of Crohn’s & Ulcerative Colitis Associations) ustanowiła 19 maja Światowym Dniem Nieswoistych Zapaleń Jelit, aby popularyzować wiedzę na temat problemów, z którymi na co dzień zmagają się osoby cierpiące na te schorzenia. W tym roku przebiega on pod hasłem „NZJ i dobre życie”- aby zwrócić szczególną uwagę na aspekt psychologiczny i szerzyć wiedzę na temat walki z wykluczeniem społecznym chorych.

Choroba Leśniowskiego-Crohna (ch. L-C), obok wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, należy do dwóch najczęściej występujących przewlekłych, nieswoistych chorób zapalnych jelit (NZJ).

Szacuje się, że w Europie z powodu NZJ cierpi ok. 0,3% populacji, czyli od 2,5 do 3 milionów osób, a ilość diagnozowanych corocznie przypadków systematycznie rośnie. Z tego względu NZJ, podobnie jak inne choroby autoimmunologiczne, stają się coraz poważniejszym problemem społecznym w krajach rozwiniętych.

Niestety, nie istnieje jeszcze żaden sposób profilaktyki, skutecznie chroniący przed zachorowaniem. Wczesna diagnoza i jak najszybsze wprowadzenie leczenia objawowego, pozwala jednak na zmniejszenie częstotliwości pojawiania się okresów zaostrzeń, złagodzenie dolegliwości i znacząco podnosi komfort życia chorego.

Czym jest choroba Leśniowskiego-Crohna i jakie są jej najczęstsze objawy?

Choroba Leśniowskiego-Crohna należy do grupy schorzeń o podłożu autoimmunologicznym, charakteryzujących się nieuleczalnym, przewlekle trwającym stanem zapalnym, zlokalizowanym w obrębie jelita lub innych odcinków przewodu pokarmowego. Choroba cechuje się również wieloletnim przebiegiem, z okresami naprzemiennych zaostrzeń i remisji, czyli wygaszania objawów.

Dotyczy ona pacjentów ze wszystkich grup wiekowych, w tym również dzieci, jednak największą część chorych stanowią osoby między 20 a 35 r. ż.

Objawy, które jej towarzyszą mogą być bardzo uciążliwe i w znaczny sposób utrudniać codzienne funkcjonowanie pacjentów. Do najczęściej zgłaszanych symptomów należą:

• intensywne bóle brzucha
• gorączka
• uciążliwe biegunki, którym mogą towarzyszyć krwawienia
• uczucie ogólnego osłabienia i utrata łaknienia
• zaburzenia wchłaniania, prowadzące do utraty wagi i niedoborów składników odżywczych
• zaburzenia wzrostu i rozwoju płciowego w przypadku dzieci
• tworzenie się przetok oraz zmian w okolicy odbytu w postaci owrzodzeń, szczelin, ropni lub przetok okołoodbytowych.

Jakie są przyczyny rozwoju choroby?

Pomimo wieloletnich badań, dokładna ścieżka prowadząca do rozwoju choroby Leśniowskiego-Crohna, wciąż pozostaje nieustalona. Wśród możliwych przyczyn, które wydają się współdziałać ze sobą, doprowadzając do stopniowego zaburzenia naturalnej bariery jelitowej, wymienia się m. in.:

• czynniki infekcyjne: komórki jelita są narażone na stały kontakt z bakteriami, pochodzącymi z przyjmowanego pożywienia. W momencie uszkodzenia bariery ochronnej nabłonka jelitowego może dochodzić do kontaktu z antygenami bakteryjnymi i rozwoju reakcji zapalnej.
• nadmierną aktywność układu immunologicznego: komórki nabłonka jelit mogą reagować w nadmierny, nieadekwatny sposób na kontakt z antygenami bakteryjnymi, w tym także antygenami fizjologicznej flory jelitowej.
• czynniki genetyczne: na ich udział wskazują m. in. przypadki rodzinnego występowania choroby Leśniowskiego-Crohna. Obecnie zidentyfikowano już kilka określonych mutacji genetycznych, których obecność zwiększa ryzyko wystąpienia choroby, a badania wykonywane za pomocą techniki mikromacierzy, wskazały ponad 500 genów, których ekspresja podlegała zmianom w trakcie przebiegu choroby.
• stres: pod wpływem stresu może dochodzić do nadmiernego uwalniania kortyzolu i innych hormonów, co prowadzi do zachwiania prawidłowej przepuszczalności błony śluzowej jelita i obniżenia skuteczności jej funkcji ochronnej.
• choroby towarzyszące: część badań sugeruje, że ch. L-C może rozwijać się na podłożu innych chorób, takich jak np.: trombocytoza, hiperhomocysteinemia, czy dysfunkcja mitochondriów.

W jaki sposób czynniki genetyczne wpływają na rozwój choroby Leśniowskiego-Crohna?

Najlepiej scharakteryzowanym genem, którego mutacja jest powiązana ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na ch. L-C, jest zlokalizowany na 16 chromosmie, gen NOD2/CARD15. W obrębie tego genu może dochodzić do wielu mutacji, z których część zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia stanów zapalnych jelita. Posiadanie jednego z trzech określonych wariantów genetycznych, powiązanych z ch. L-C, zwiększa szanse jej wystąpienia od 2 do 4 razy. W przypadku jednoczesnej obecności dwóch lub trzech z tych wariantów, prawdopodobieństwo zachorowania jest nawet 40-krotnie razy większe. Liczba mutacji wydaje się również wpływać na przebieg i obraz choroby.

Białko kodowane przez gen NOD2/CARD15, czyli białko NOD2, bierze udział w procesach związanych z odpornością wrodzoną, regulujących odpowiedź organizmu na obecność patogennych mikroorganizmów. Białko to jest zlokalizowane głównie w monocytach (jednym z rodzajów białych krwinek) i w ścianie jelita cienkiego, gdzie odpowiada za rozpoznawanie fragmentów ściany komórkowej bakterii i uruchamianie dalszych etapów reakcji obronnej organizmu.

Mutacje w genie kodującym białko NOD2 prowadzą do zmniejszenia lokalnej odpowiedzi przeciwbakteryjnej, czego konsekwencją może być utrata kontroli nad bakteriami, rozprzestrzenianie się procesu zapalnego i rozwój choroby Leśniowskiego – Crohna. U osób z mutacją w genie NOD2/CARD15 dochodzi ponadto do obniżenia ekspresji innych genów, odpowiadających za produkcję defensyn, czyli białek pełniących rolę naturalnych antybiotyków.

Jakie badania genetyczne warto wykonać i dlaczego?

Osoby posiadające określone mutacje (3020insC (c.3019dupC; (p.Leu1007Profs), p.Arg702Trp, p.Gly908Arg) w genie kodującym białko NOD2, są narażone na większe ryzyko zapadnięcia na chorobę Leśniowskiego – Crohna.

Jeżeli u pacjenta pojawiają się niepokojące objawy, rodzące podejrzenie ch. L-C, warto oprócz klasycznej diagnostyki, sięgnąć również po badania genetyczne, oceniające właśnie te trzy wybrane warianty. Badania te warto wykonać również w sytuacji, gdy w najbliższej rodzinie pojawiały się zachorowania na zapalenia jelita, w szczególności choroba Leśniowskiego-Crohna.

Wczesne wykrycie choroby pozwala uniknąć opóźnień we wdrażaniu właściwego leczenia i zmniejsza ryzyko możliwych konsekwencji. Nieleczona ch. L-C, na skutek postępującego nacieku zapalnego w jelitach, zwiększa bowiem ryzyko rozwoju nowotworu, dlatego ważne jest, aby zdiagnozować ją odpowiednio wcześnie.

U osób, u których nie rozwinęła się choroba, natomiast występują mutacje, zwiększające jej ryzyko, możliwe jest zaplanowanie odpowiedniego planu badań profilaktycznych i zaleceń dietetycznych, a w razie wystąpienia pierwszych objawów- szybkiej ścieżki diagnostycznej i leczniczej. Warto pamiętać, że genetycznie uwarunkowane przypadki choroby Leśniowskiego-Crohna są stwierdzane zazwyczaj w młodszym wieku, niż te niezwiązane z czynnikami dziedzicznymi, dlatego w przypadku posiadania niekorzystnego wariantu genetycznego należy wykonywać badania profilaktyczne już od najmłodszych lat.

 

Bibliografia:

1. Szeliga J, Sońdka Z, Jackowski M i wsp. Zarys immunopatogenezy choroby Leśniowskiego-Crohna ze szczególnym uwzględnieniem roli polimorfizmu genu NOD2/CARD15. Gastroenterol Pol 2007; 14: 129-33.
2. Włochal M, Grzymisławski M. Nowe trendy leczenia żywieniowego w przypadku nieswoistych chorób zapalnych jelit. Piel. Zdr. Publ. 2016, 6, 2, 149–158.
3. Majewski P. Nieswoiste zapalenie jelit jako stan przedrakowy. Pol J Pathol 2014; 65 (4) (suplement 1): S26-S31.