Niepłodność genetyczna u kobiet i mężczyzn

Niepłodność definiuje się jako niezdolność pary do zajścia w ciążę po okresie dwunastu miesięcy regularnego współżycia bez zabezpieczenia. Niepłodność na całym świecie jest coraz częściej występującym problemem i dotyka około 10-15% par w wieku rozrodczym. W poniższym artykule wyjaśniamy, czym jest niepłodność genetyczna oraz omawiamy jej przyczyny u kobiet i mężczyzn.

Niepłodność genetyczna – co oznacza to określenie?

Jako niepłodność genetyczną określa się trudności w posiadaniu potomstwa na skutek zmian genetycznych występujących u osób starających się o dziecko. Zaburzenia genetyczne mogą mieć różne podłoże i dotyczą najczęściej zmian w ilości lub strukturze chromosomów, mutacji genowych lub polimorfizmów. Zmiany te mogą dotyczyć zarówno kobiety jak i mężczyzny, wywołując szereg nieprawidłowości uniemożliwiających zapłodnienie, m.in.:

• zaburzenie procesu powstawania komórek jajowych lub plemników,
• defekty w budowie lub funkcjonowaniu układu rozrodczego i komórek rozrodczych,
• zaburzenia układu hormonalnego uniemożliwiające utrzymanie ciąży lub połączenie plemnika z komórką jajową. 

Czy niepłodność genetyczną można leczyć?

Kluczowe w niepłodności genetycznej jest rozpoznanie czynnika, który ją wywołał. Po ustaleniu diagnozy może okazać się, że odpowiednia terapia hormonalna lub zastosowanie technik wspomaganego rozrodu da szansę na posiadanie potomstwa. Niestety w niektórych przypadkach nieprawidłowości genetycznych, które wywołały np. nieodwracalną azoospermię, starania o dziecko będą nieskuteczne. 

Genetyczne przyczyny niepłodności męskiej

Uważa się, że około 50% przypadków niepłodności związane jest z nieprawidłowościami występującymi w organizmie mężczyzny. Niepłodność męska charakteryzuje się złożoną patologią, na którą mogą wpływać różne czynniki. Według danych naukowych jedną z głównych przyczyn niemożności posiadania potomstwa przez mężczyzn są czynniki genetyczne.

Do czynników genetycznych związanych z niepłodnością męską można zaliczyć:

• zaburzenia chromosomowe lub monogenetyczne,
• delecje chromosomu Y,
• mutacje mitochondrialnego DNA (mtDNA),
• zaburzenia wieloczynnikowe,
• zaburzenia endokrynologiczne o podłożu genetycznym.

Zmiany genetyczne związane z niepłodnością charakteryzują się dużą niejednorodnością, dlatego na zaburzenia spermatogenezy (proces powstawania plemników) może wpływać kilka nakładających się na siebie nieprawidłowości genetycznych.

Wpływ zmian chromosomalnych na występowanie niepłodności męskiej

Za najczęstszą chromosomalną zmianę genetyczną powodującą niepłodność u mężczyzn uznaje się występowanie zespołu Klinefeltera. Rozpoznanie choroby potwierdza wykonanie badania cytogenetycznego. W 80% przypadków pacjentów z zespołem Klinefeltera występuje kariotyp 47,XXY. Przyczyną występowania nadliczbowego chromosomu X są błędy podziałów mejotycznych w trakcie spermatogenezy lub oogenezy u rodziców. U niektórych pacjentów występuje kariotyp mozaikowaty 47, XXY/46, XY i u takich chorych znalezienie plemników w ejakulacie jest bardziej prawdopodobne.

W przypadku obecności resztkowej spermatogenezy, w wielu przypadkach po zastosowaniu technik wspomaganego rozrodu można umożliwić pacjentowi posiadanie potomstwa. Resztkowa spermatogeneza występuje najczęściej u młodych pacjentów z zespołem Klinefeltera i zanika wraz z wiekiem. Z tego powodu ważne jest jak najwcześniejsze wykrycie choroby.

Translokacje wzajemne i translokacje Robertsonowskie

Przyczyną niepłodności genetycznej mogą być również zmiany struktury chromosomów w postaci translokacji Robertsonowskich i wzajemnych, a także inwersji, duplikacji i delecji.

Translokacje Robertsonowskie są najczęstszą anomalią strukturalną chromosomów u mężczyzn (około 1 na 1000 noworodków) i mogą wpływać na płodność poprzez zmianę wzorca genetycznego plemników. Na skutek translokacji Robertsonowskiej dochodzi do fuzji długich ramion najczęściej chromosomu 13,14, 15 i 21, 22 lub Y, natomiast translokacja wzajemna polega na wymianie materiału genetycznego, do którego dochodzi zwykle pomiędzy niehomologicznymi chromosomami. Najczęściej skutkami wystąpienia translokacji chromosomowych jest zaburzenie procesu spermatogenezy w wyniku zmniejszenia objętości jąder i spadku poziomu testosteronu. 

Mutacje mitochondrialnego DNA (mtDNA)

Komórki rozrodcze męskie – plemniki, poruszają się dzięki energii w postaci ATP, która dostarczana jest im z mitochondriów. Jeżeli dojdzie do wystąpienia mutacji w mtDNA ruchliwość plemników może zostać zaburzona na skutek zmniejszonej produkcji ATP. Trzeba pamiętać, że ruchliwość plemników jest jednym z głównych czynników warunkujących płodność u mężczyzn. 

Mikrodelecje chromosomu Y

Mikrodelecje w długim ramieniu chromosomu Y (Yq11.23) bardzo często są przyczyną azoospermii (całkowity brak plemników w nasieniu) lub oligozoospermii (obniżenie ilości plemników w nasieniu). 

Zaburzenia chromosomalne występujące tylko w gametach

• Mutacje genowe

1. Mutacje genu KAL-1, zlokalizowanego na chromosomie X. 
2. Mutacje genu CFTR, zlokalizowanego na chromosomie 7. Mutacje genu CFTR związane są głównie z wystąpieniem mukowiscydozy, ale obecność mutacji, które nie uszkadzają całkowicie ekspresji genu CFTR, powoduje wrodzony obustronny brak nasieniowodu (CBAVD) u mężczyzn. To w konsekwencji prowadzi do azoospermii.
3. Mutacje genów INSL3, RXFP2 – przypuszcza się, że opisane mutacje mogą być związane z występowaniem wnętrostwa u mężczyzn (niezstąpienie jąder do moszny).
4. Mutacje genu receptora androgenowego (AR) – receptory androgenowe oraz androgeny warunkują prawidłowy przebieg procesu spermatogenezy, oraz utrzymanie fenotypu męskiego. Mutacje genu kodującego AR są przyczyną wystąpienia zespołu niewrażliwości na androgeny (AIS), którego pierwszym objawem jest niepłodność. 

Genetyczne przyczyny niepłodności u kobiet

Podobnie jak u mężczyzn, niepłodność genetyczna kobiet może być wywołana różnymi czynnikami. Najczęściej o genetycznym podłożu trudności z zajściem w ciążę może świadczyć występowanie poronień nawracających, przedwczesnego wygaśnięcia jajników lub pierwotnego braku miesiączki.

Przyczyną poronień nawracających mogą być mutacje w genach F2 i F5, związanych z układem krzepnięcia człowieka, które mogą wywołać powstanie zakrzepów w łożysku, czego konsekwencją będzie obumieranie płodu. Poronienia nawracające mogą być również związane z występowaniem u kobiety termolabilnego wariantu genu MTHFR. Odpowiada on za zaburzenia metabolizmu kwasu foliowego.

Problemy z płodnością mogą wynikać również z wrodzonego przerostu kory nadnerczy spowodowanego mutacjami genu CYP21A1. Mutacje te zaburzają produkcję hormonów płciowych.

Przedwczesne wygasanie funkcji jajników (POF) może wynikać z mutacji genów FMR1, DLAPH2, POF1B, FOXL2, BMP15, FIGLA i NR5A1.