Rak jelita grubego i markery nowotworowe – co pokazują badania krwi?

Markery nowotworowe stanowią istotny element wspomagający postępowanie diagnostyczne w raku jelita grubego, jednak ich oznaczanie ma ograniczoną wartość rozpoznawczą i nie może być interpretowane w oderwaniu od obrazu klinicznego oraz wyników innych badań. Nie znajdują zastosowania jako samodzielne narzędzie badań przesiewowych, natomiast odgrywają ważną rolę m.in. w monitorowaniu skuteczności leczenia i wykrywaniu nawrotów choroby.

Co to jest marker nowotworowy?

Markery nowotworowe to substancje biochemiczne o różnorodnych funkcjach fizjologicznych i biochemicznych, uwalniane do krwi przez komórki nowotworowe (a w mniejszych ilościach również przez komórki prawidłowe i komórki w chorobowych stanach nienowotworowych). Ich znaczenie w onkologii polega głównie na:

• monitorowaniu skuteczności leczenia,
• wykrywaniu nawrotów (wznów),
• wspomaganiu rozpoznania,
• ocenie ryzyka.

Dostępne obecnie nowotworowe markery biochemiczne identyfikowane we krwi mają istotne ograniczenia – nie powinny być stosowane w przesiewowych badaniach w kierunku chorób nowotworowych, gdyż występują jedynie u odsetka chorych oraz w stadium zaawansowanym; na ogół nie są swoiste w stosunku do narządu dotkniętego chorobą i pojawiają się chorobach nienowotworowych. To powoduje, że wyniki ich pomiarów muszą być interpretowane przez lekarza łącznie z całością obrazu klinicznego i wynikami innych badań. Ograniczenia diagnostyczne związane ze stosowaniem markerów ilustrują antygeny stosowane w diagnostyce raka jelita grubego: antygen rakowo-płodowy, CEA, najsilnie skorelowany z nowotworami jelita grubego; CA 19.9, stosowany równolegle z CEA, ale uważany głównie za marker raka trzustki oraz antygeny: TPS i A 72-4, TAG 72.

Rak jelita grubego

Zgodnie ze statystykami WHO, rak jelita grubego, RJG (CRC, ang. colorectal cancer) jest trzecim najczęściej występującym nowotworem na świecie, stanowiąc około 10% wszystkich przypadków raka oraz drugą najczęstszą przyczyną zgonów nowotworowych na świecie. Corocznie odnotowuje się ponad milion nowych przypadków nowotworów jelita grubego. W Polsce stanowi trzeci pod względem częstości nowotwór u mężczyzn i drugi u kobiet. Niestety średnie 5-letnie przeżycia u nas nie przekraczają 28%, podczas gdy średnia europejska wynosi 50%, a w USA sięga 80%. 

RJG dotyka głównie osoby w wieku 50 lat i starsze. Od początku lat 90. XX w. obserwuje się jednak przekraczający 40% wzrost zachorowań wśród osób dorosłych w wieku 30–50 lat.

 Do rozwoju raka jelita grubego przyczyniają się:

• czynniki związane ze stylem życia:
  • wysokie spożycie przetworzonego mięsa i niskie spożycie owoców i warzyw,
  • siedzący tryb życia,
  • otyłość,
  • palenie tytoniu i spożywanie alkoholu,
  • zaburzenia odporności.
• czynniki genetyczne – wzajemne oddziaływanie wariantów genetycznych i środowiskowych czynników ryzyka, tzw. interakcja gen–środowisko;
• historia osobnicza: 
  • przebyty rak jelita grubego lub niektóre rodzaje polipów,
  • zaburzenia żołądkowo-jelitowe z przewlekłym stanem zapalnym,
  • nieprawidłowości mikrobioty jelit.

Rozwój RJG  jest długotrwały, szacowany na ok. 10 lat. Większość zgonów jest spowodowana przerzutami. Szanse na wyleczenie są silnie powiązane ze stopniem zaawansowania nowotworu. W stadium I, w którym nowotwór nacieka ścianę jelita, nie przekraczając mięśniówki i nie dając przerzutów do węzłów chłonnych, przeżywalność wynosi ponad 90%. W stadium IV (obecność przerzutów) spada do 12–17%.  Do wznowy RJG dochodzi najczęściej w ciągu pierwszych 2-3 lat po zakończeniu leczenia. Skuteczność walki z nowotworem jelita grubego: zmniejszenie zapadalności i śmiertelności, można poprawić przez wdrażanie programów badań przesiewowych obejmujących, jako jeden z elementów, identyfikację markerów raka jelita grubego we krwi. 

Objawy raka jelita grubego

RJG często nie daje żadnych objawów lub objawy są łagodne. Mogą obejmować: 

• zmiany w rytmie wypróżnień i wyglądzie stolca –  biegunka, zaparcia lub zwężenie stolca;
• krew w stolcu (jasnoczerwona lub ciemna i smolista);
• skurcze i bóle brzucha, nieustępujące wzdęcia;
• niewyjaśnioną, nagłą utratę masy ciała i wagi;
• uporczywe zmęczenie; 
• niedokrwistość z niedoboru żelaza spowodowaną przewlekłym krwawieniem.

Metody diagnostyczne raka jelita grubego

Metody diagnostyczne RJG obejmują:

• badanie fizykalne i wywiad; 
• badania obrazowe (USG jamy brzusznej, tomografia komputerowa (TK) czy rezonans magnetyczny (MRI);
• endoskopowe badanie wnętrza jelita grubego:
  • kolonoskopia – obejmująca całe jelito,
  • sigmoidoskopia – obejmująca końcowy odcinek jelita;
• badania histopatologiczne materiału pobranego w biopsji;
• badania molekularne specyficznych mutacji genetycznych oraz pomiar stężenia biochemicznych markerów nowotworowych jelita grubego we krwi. 

Biochemiczne i genetyczne testy laboratoryjne

Od wielu lat poszukuje się biochemicznych markerów nowotworowych pojawiających się we krwi (ale również w moczu, płynie otrzewnowym i stolcu), które sygnalizowały by obecność komórek nowotworowych lub komórek przechodzących transformację nowotworową we wczesnym etapie procesu nowotworowego. Pierwszym badaniem diagnostycznym wskazującym na możliwość obecności nowotworu złośliwego jelita grubego jest badanie krwi utajonej w kale. Badanie jest nieswoiste, gdyż identyfikowana tą metodą krew może pochodzić również z łagodnych polipów. 

W diagnostyce raka jelita grubego stosowanych jest kilka markerów spełniających klasyczne kryteria markerów nowotworowych, w tym: CEA, CA 19.9, TPS i związana z guzem glikoproteina 72, TAG-72. Żaden z nich jednak nie osiąga potencjału diagnostycznego przesądzającego samodzielnie o rozpoznaniu lub wykluczeniu nowotworu.

Poza rutynową diagnostyką kliniczną raka jelita grubego znajdują się pomiary stężenia hematopoetycznych czynników wzrostu, HGF (ang. hematopoietic growth factors): czynnika stymulującego kolonie makrofagów (M-CSF) i czynnika stymulującego kolonie granulocytów i makrofagów (GM-CSF), cytokin: interleukiny 3 i 6 i niektórych enzymów.  

Markerami molekularnymi stosowanymi w diagnostyce raka jelita grubego, głównie do wyboru terapii celowanej, są mutacje w genach: KRAS (w 40% przypadków raka jelita grubego), NRAS (do 5% przypadków), BRAF i PIK3CA.

Biochemiczne markery nowotworowe stosowane w postępowaniu z rakiem jelita grubego

CEA

Antygen rakowo-płodowy, CEA (ang. carcinoembryonic antygen), inaczej karcynoembrionalny, uważany za najbardziej typowy dla RJG. Uwalniany do krwi glikoproteinowy antygen powierzchniowy komórek wielu nowotworów wywodzących się z nabłonka (czyli raków). Podniesione stężenie CEA we krwi obserwowane jest u 70% chorych na RJG, w momencie gdy choroba manifestuje się klinicznie. U pozostałych 30% chorych wyniki CEA są fałszywie ujemne. U chorych z podniesionym stężeniem CEA, antygen jest dobrym wskaźnikiem efektywności leczenia, gdyż jego stężenia spada po eliminacji nowotworu (np. po resekcji) i wzrasta w przypadku nawrotów pooperacyjnych. Wysokie stężenie CEA przed operacją koreluje z niekorzystnym rokowaniem, nadając markerowi znaczenie prognostyczne. 

CEA jest obecny na komórkach prawidłowych jelita grubego i uwalniany do płynów ustrojowych, stąd stale obecny w niewielkich stężeniach we krwi. Jego stężenie wzrasta w chorobach nienowotworowych, jak: nieswoiste zapalenia jelit, zapalenie trzustki i wątroby, obturacyjna choroba płuc czy nałogowe palenie. U takich osób wyniki CEA są więc fałszywie dodatnie w aspekcie choroby onkologicznej.

CA 19.9

CA 19.9 jest antygenem glikoproteinowym, łączonym głównie z nowotworem trzustki, choć produkowanym również przez komórki przewodu pokarmowego, wątroby, dróg żółciowych, gruczołów ślinowych i oskrzeli. W wysokich stężeniach, jako marker nowotworowy, jest niespecyficzny dla typu histologicznego nowotworu i narządu. Na ogół jest stosowany w monitorowaniu leczenia raka trzustki. Znaczenie CA 19.9 w onkologicznych badaniach przesiewowych jest niewiarygodne. W stosunku do RJG CA 19.9 jest mniej wiarygodny niż CEA, choć jego czułość rośnie wraz ze stopniem zaawansowania choroby. W RJG oznaczenie CA 19.9 łącznie z CEA jest wykorzystywane jako pooperacyjny czynnik prognostyczny i wskaźnik przeżycia. Podwyższone stężenie CA 19.9 obserwowane jest w nieonkologicznych chorobach trzustki, dróg żółciowych i wątroby.

TPS

Swoisty polipeptydowy antygen tkankowy, TPS (ang. tissue polypeptide specific antigen) jest traktowany jako marker nowotworowy przydatny w monitorowaniu efektu chemioterapii w zaawansowanych, złośliwych, nowotworach przewodu pokarmowego. U chorych na RJG, wysokie stężenie TPS występuje w około 60–80% przypadków, stanowiąc wskaźnik aktywności nowotworu (zdolności do podziału jego komórek), a nie masy guza! Wysokie stężenie TPS jest skorelowane z istotnie krótszym okresem przeżycia chorych na RJG. Stały poziom TPS mimo podjęcia terapii wskazuje na brak skuteczności leczenia. 

CA 72-4, TAG 72

CA 72-4, TAG 72 (ang.  tumor-associated glycoprotein-72) to marker nowotworowy wykorzystywany głównie w diagnostyce, monitorowaniu leczenia i wykrywaniu nawrotów raka żołądka oraz raka jajnika. Podniesiony poziom może sugerować RJG, przełyku, trzustki lub płuc. W przypadku RJG oznaczanie TAG-72 należy wykonywać łącznie z innymi markerami, przede wszystkim CEA. Istotne jest, że stężenie TAG-72 rzadko wzrasta w stanach zapalnych.