Rdzeniowy zanik mięśni (SMA)- co to za choroba? Objawy i badania

Rdzeniowy zanik mięśni (SMA) to uwarunkowana genetycznie, dziedziczna choroba neurodegeneracyjna. Objawia się postępującym osłabieniem mięśni spowodowanym obumieraniem neuronów ruchowych rogów przednich rdzenia kręgowego. SMA jest jedną z częściej występujących chorób genetycznych, wykrywanych u noworodków w pierwszych miesiącach życia. W artykule charakteryzujemy rdzeniowy zanik mięśni, opisujemy jakie są objawy tej choroby oraz wyjaśniamy czy da się wykryć SMA u płodu na wczesnym etapie ciąży.

Co to jest SMA?

Rdzeniowy zanik mięśni (SMA – ang. spinal muscular atrophy)  jest chorobą genetyczną dziedziczoną autosomalnie recesywnie, która występuje z częstością około 1/10 000 żywych urodzeń. Oznacza to, że jeżeli oboje rodziców jest nosicielami tej choroby to ryzyko jej wystąpienia u potomstwa wynosi 25%. Przyczyną rdzeniowego zaniku mięśni jest mutacja w genie SMN1 zlokalizowanym na chromosomie 5. Gen ten koduje białko SMN, które odpowiedzialne jest za prawidłowe funkcjonowanie neuronów ruchowych, przekazujących sygnały nerwowe do mięśni.  Drugim genem związanym z SMA jest gen SMN2, który również koduje białko SMN ale w małych ilościach (około 10% całkowitej puli białka). Część osób posiada więcej, niż jedną kopię genu SMN2 i nawet przy nieobecności prawidłowej wersji genu SMN1 może wyprodukować większą ilość potrzebnego im białka. U pacjentów z rdzeniowym zanikiem mięśni  może występować od 1 do 4 kopii genu SMN2, dlatego wyróżnia się kilka postaci tej choroby, różniących się ciężkością i czasem pojawienia się pierwszych objawów. Głównym objawem SMA jest osłabienie mięśni szkieletowych, problemy z przełykaniem, niedowład ruchowy oraz upośledzenie pracy mięśni oddechowych. Nieleczony rdzeniowy zanik mięśni może prowadzić do porażenia czterokończynowego, niewydolności oddechowej lub znacznego ograniczenia sprawności motorycznej. Ze względu na zróżnicowane symptomy, stopień ciężkości oraz wiek wystąpienia pierwszych objawów wyróżnia się kilka typów tej choroby.

Typy rdzeniowego zaniku mięśni

Rdzeniowy zanik mięśni jest chorobą, która dotyka pacjentów w różnym wieku. Zazwyczaj pierwsze objawy mogą pojawić się w początkowych miesiącach życia lub we wczesnym dzieciństwie. W niewielu przypadkach SMA daje objawy w okresie prenatalnym (SMA0). W tej postaci choroby u noworodków już od momentu przyjścia na świat pojawia się skrajna wiotkość mięśni, niewydolność oddechowa, brak odruchów głębokich, brak odruchu ssania i połykania, przykurcze, wrodzone wady serca. Postać ta charakteryzuje się bardzo złym rokowaniem, pacjenci umierają już w pierwszych tygodniach życia najczęściej w wyniku niewydolności oddechowej lub powikłań z nią związanych.

SMA typu 1

SMA typu 1 (choroba Werdniga – Hoffmanna) to ciężka postać rdzeniowego zaniku mięśni, objawiająca się w pierwszych 6 miesiącach po urodzeniu (zazwyczaj w 2-3 miesiącu życia). Jest najczęściej występującym typem SMA, diagnozowanym u około 50-60% chorych. Obserwuje się brak rozwoju ruchowego dziecka, uogólnioną wiotkość mięśni, trudności w utrzymaniu główki, jak również osłabiony płacz, nieprawidłowości w oddychaniu, ssaniu i połykaniu. Dziecko męczy się podczas jedzenia, jest apatyczne, słabo przybiera na wadze, nie jest w stanie samodzielnie unieść nóg w stawach biodrowych, nie osiąga umiejętności samodzielnego siadania. Obserwuje się często nawracające infekcje dróg oddechowych, fibrylacje na języku oraz brak odruchów głębokich. U dzieci zazwyczaj zachowana jest pełna mimika twarzy i dobry kontakt emocjonalny. W miarę postępu choroby niedowład, który początkowo dotyczył kończyn dolnych stopniowo obejmuje również mięśnie tułowia i kończyny górne. Nieleczone SMA typu 1 może prowadzić do całkowitego unieruchomienia dziecka, zaburzeń oddychania, połykania i ssania. Pacjenci mogą wymagać mechanicznego wspomagania oddechu lub żywienia pozajelitowego. Przebieg choroby jest bardzo ciężki, większość nieleczonych pacjentów umiera przed osiągnięciem 2 roku życia. Główną przyczyną zgonów pacjentów z SMA typu 1 są częste infekcje dolnych dróg oddechowych oraz porażenie mięśni międzyżebrowych.

SMA typu 2

SMA typu 2 diagnozowane jest u około 20% pacjentów z rdzeniowym zanikiem mięśni, a objawy choroby są łagodniejsze niż w typie 1. Pierwsze symptomy SMA obserwuje się zazwyczaj między 7 a 18 miesiącem życia. Pacjenci osiągają umiejętność samodzielnego siadania, czasem również raczkowania a rozwój motoryczny w pierwszych miesiącach wydaje się być prawidłowy. Najczęściej po 7 miesiącu życia obserwuje się zahamowanie rozwoju ruchowego, dziecko nie jest w stanie wykształcić umiejętności samodzielnego stania i chodzenia. W badaniach stwierdza się osłabione napięcie mięśni szkieletowych (w szczególności kończyn dolnych), przykurcze stawowe, zniekształcenie klatki piersiowej i kręgosłupa, nasiloną wiotkość dłoni, drżenie palców. Wraz z postępem choroby narasta osłabienie mięśniowe, a pacjent może utracić umiejętność samodzielnego siadania oraz przekręcania się na boki, rozwija się skolioza. Główną przyczyną śmierci pacjentów z SMA typu 2 są zaburzenia oddychania powstałe na skutek osłabienia mięśni międzyżebrowych. Pacjenci u których nie wdrożono leczenia przeżywają zwykle kilkanaście lat.

SMA typu 3

SMA typu 3 (choroba Kugelberga-Welander) jest najłagodniejszą postacią rdzeniowego zaniku mięśni, stanowi około 30% zachorowań. Jest to postać SMA, która charakteryzuje się najbardziej zróżnicowanym przebiegiem klinicznym i różnym wiekiem wystąpienia objawów (najczęściej pierwsze symptomy choroby pojawiają się około 3 roku życia). Rozwijające się osłabienie mięśniowe dotyczy głównie mięśni obręczy biodrowej. Pacjenci wykazują zaburzenia chodu, pojawiają się częste upadki, trudności w bieganiu, we wstawaniu z pozycji leżącej lub siedzącej oraz we wchodzeniu po schodach. W miarę postępu choroby dzieci tracą również możliwość swobodnego, samodzielnego poruszania się.  U niektórych chorych może pojawić się rzekomy lub prawdziwy przerost pośladków lub łydek. SMA typu 3 po wielu latach może prowadzić do wystąpienia znacznych trudności w wykonywaniu czynności dnia codziennego (ubierania się, mycie, jedzenie) lub nawet do całkowitego unieruchomienia pacjenta.

SMA typu 4

SMA typu 4 (postać dorosłych) jest najrzadziej występującą postacią rdzeniowego zaniku mięśni. Objawy choroby są zazwyczaj łagodne i pojawiają się około 30 roku życia. U pacjentów nie odnotowuje się problemów z oddychaniem, ogólna sprawność ruchowa jest zachowana. Chorzy mają problemy z chodzeniem po schodach, pojawia się osłabienie napięcia i męczliwość mięśni szkieletowych. Obniża się wydajność fizyczna organizmu, częściej dochodzi do niekontrolowanych upadków. Osłabieniu ulegają mięśnie obręczy barkowej. Choroba wraz z wiekiem postępuje ale zazwyczaj nie obserwuje się całkowitej utraty możliwości poruszania się. Długość życia nie ulega skróceniu.

Profilaktyczne badania przesiewowe SMA

Na skuteczność leczenia i rehabilitacji pacjentów z SMA wpływa wczesne wykrycie choroby, przed pojawieniem się pierwszych objawów. Obecnie program badań przesiewowych noworodków w Polsce na lata 2019-2026 obejmuje badanie w kierunku rdzeniowego zaniku mięśni wszystkich nowonarodzonych dzieci. Po uzyskaniu zgody prawnego opiekuna dziecka, badania przesiewowe w kierunku SMA wykonuje się z krwi włośniczkowej pobranej z pięty lub palca noworodka.

Wstępna diagnoza SMA może być również postawiona przez doświadczonego lekarza na podstawie badania neurologicznego, zaobserwowanych objawów oraz wywiadu rodzinnego ale metodą umożliwiającą w pełni wiarygodne potwierdzenie diagnozy jest badanie molekularne. Materiał genetyczny (DNA) wyizolowany z próbki pobranej od pacjenta podlega analizie w kierunku mutacji w genie SMN1 najczęściej metodą MLPA (ang. Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification). Jeżeli zostanie wykryta mutacja w genie SMN1, prowadząca do niedoborów białka SMN zaleca się wykonanie dodatkowych badań, umożliwiających określenie ilości kopii genu SMN2. Pozwala to na ocenę stopnia ciężkości choroby i rokowania oraz wdrożenie odpowiedniego leczenia. Analiza DNA w kierunku opisanej mutacji może być wykonywana postnatalnie jak również prenatalnie.

Obecnie istnieje również możliwość zbadania przyszłych rodziców pod kątem nosicielstwa choroby, np. za pomocą testu Parento wykonywanego z użyciem nowoczesnej techniki sekwencjonowanie nowej generacji (ang. Next Generation Sequencing – NGS) oraz klasycznych metod diagnostyki genetycznej. Szacuje się, że częstość nosicielstwa mutacji genowej powiązanej z ryzykiem wystąpienia SMA u potomstwa wynosi 1:35-50 osób. W ramach panelu testu Parento Maximum analizowane jest ponad 1700 genów, które pełnią kluczową rolę w dziedziczeniu ponad 1300 chorób w tym SMA, mukowiscydozy czy fenyloketonurii. Materiałem do badania jest próbka krwi żylnej.  

Prawidłowe rozpoznanie SMA jest warunkiem wdrożenia odpowiedniej terapii poprawiającej komfort życia pacjenta. Obecnie na rynku farmaceutycznym dostępny jest lek nusinersen działający na przyczynę SMA czyli niedobór białka SMN. Nusinersen wpływa na proces produkcji białka SMN przez gen SMN2. Lek ten poprawia stabilność opisanego białka dzięki czemu częściowo uzupełniane są jego niedobory wynikające z braku prawidłowej kopii genu SMN1. Nusineresen może być stosowany do leczenia rdzeniowego zaniku mięśni u dzieci i dorosłych.

Bibliografia:

1. G. Drewa, T. Ferenc, Genetyka medyczna, Podręcznik dla studentów. Wydawnictwo: URBAN & PARTNER, Wrocław 2011.
2. L.B. Jorde i in., Genetyka medyczna, Elsevier Urban & Partner, Wrocław 2012.
3. J. Bal. Genetyka medyczna i molekularna. Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 2017
4. Rządowy program badań przesiewowych noworodków w Polsce na lata 2019-2026.
5. Farrar MA, Park SB, Vucic S i wsp.: Emerging Therapies and Challenges in Spinal Muscular Atrophy. Ann Neurol. 2017; 81:355–368.
6. Farrar MA, Vucic S, Johnston HM i wsp.: Pathophysiological insights derived by  natural history and motor function of spinal muscular atrophy. J Pediatr. 2013; 162(1):155 – 9.