Zespół Bartha – na czym polega i jakie są symptomy?

Zespół Bartha to choroba uwarunkowana genetycznie charakteryzująca się występowaniem miopatii mięśniowej, kardiomiopatii rozstrzeniowej, neutropenii i opóźnienia wzrastania. Choroba ta występuje wyłącznie u chłopców i spowodowana jest mutacją w genie TAZ.  Zbyt późne wykrycie choroby i brak wdrożonego leczenia powoduje śmierć pacjentów we wczesnym dzieciństwie. W poniższym artykule charakteryzujemy przyczyny i objawy zespołu Bartha oraz opisujemy, jak wygląda proces terapeutyczny i diagnostyczny.

Zespół Bartha – czym jest?

Zespół Bartha (ang. Barth syndrome, BTHS) jest chorobą recesywną sprzężoną z chromosomem X, która występuje u około 1 osoby na 300 000–400 000 żywych urodzeń. Symptomy zespołu Bartha rozwijają się wyłącznie u pacjentów płci męskiej, natomiast kobiety są bezobjawowymi nosicielkami choroby. Sposób dziedziczenia oznacza, że syn kobiety nosicielki jest obarczony 50% ryzykiem zachorowania, a u córki ryzyko zostania nosicielką wynosi 50%. Wszystkie córki dotkniętego chorobą ojca będą nosicielkami, ale żaden z synów nie zachoruje. 

Przyczyny zespołu Bartha

Za przyczynę zespołu Bartha uważa się występowanie mutacji genu TAZ, zlokalizowanego na długim ramieniu chromosomu X. Wykryte mutacje to głównie małe insercje lub delecje oraz mutacje zmiany sensu. Gen TAZ koduje enzym tafazynę, który uczestniczy w przebudowie kardiolipiny zlokalizowanej na wewnętrznej błonie mitochondrialnej. Konfiguracja tłuszczowego łańcucha acylowego kardiolipiny jest specyficzna tkankowo, przy czym w tkankach silnie utleniających występuje kardiolipina z czterema ugrupowaniami linoleoilowymi (L4-CL). W sercu i mięśniach szkieletowych L4-CL stanowi około 70–80% całkowitej kardiolipiny. Mutacje genu TAZ zmniejszają powstawanie L4-CL na korzyść cząsteczek kardiolipiny o różnym składzie acylowym.

Kardiolipina odgrywa znaczącą rolę w organizmie człowieka: uczestniczy w utrzymaniu struktury mitochondriów, wiąże się z białkami mitochondrialnymi i bierze udział w apoptozie mitochondriów. Kardiolipiny syntetyzowane są z monolizokardiolipin, w procesie tym uczestniczy m.in. tafazyna.

W zespole Bartha dochodzi do nagromadzenia monolizokardiolipin i deficytu kardiolipin. W ubiegłym roku odkryto, że monolizokardiolipiny łączą się z cytochromem c, czyli białkiem uczestniczącym w procesie oddychania oraz programowanej śmierci komórek. Monolizokardiolipina, łącząc się z cytochromem c, zmienia jego funkcje i aktywuje produkcję toksycznych fosfolipidów, które powodują uszkodzenie serca, mięśni czy mózgu. Opisane odkrycie może stanowić podstawę do poszukiwań związku, który zablokuje kompleks cytochromu c z monolizokardiolipin i będzie stanowił podstawę skutecznego leczenia zespołu Bartha. 

Objawy zespołu Bartha

Spektrum objawów klinicznych jest dość szerokie i może obejmować:

• kardiomiopatię,
• miopatię mięśni szkieletowych,
• niski wzrost,
• trudności w nauce,
• kwasicę 3-metyloglutakonową.

Pierwszym objawem choroby ujawniającym się już w okresie niemowlęcym lub noworodkowym jest niewydolność serca wynikająca z obecności kardiomiopatii rozstrzeniowej. U części pacjentów stwierdza się fibroelastozę wsierdzia, niescalenie mięśnia lewej komory, komorowe zaburzenia rytmu serca lub przerost przegrody międzykomorowej. 

Bardzo częstym objawem BTHS jest neutropenia, czyli obniżenie poziomu neutrofili. Neutropenia może być pierwszym objawem choroby u niezdiagnozowanego pacjenta z BTHS i może wystąpić już w trakcie życia płodowego. Stopień obniżonej liczby neutrofilów jest zróżnicowany – od całkowitego braku białych krwinek krwi po nieznaczne obniżenie ich poziomu, U noworodków z BTHS zakażenie wirusowe lub bakteryjne może okazać się śmiertelne ze względu na niski poziom białych krwinek odgrywających kluczową rolę w reakcjach immunologicznych organizmu. Dokładny mechanizm odpowiedzialny za neutropenię w BTHS pozostaje niejasny.

Dobrze opisaną cechą kliniczną zespołu Bartha jest opóźnienie wzrostu u chłopców obserwowane już od urodzenia oraz miopatia szkieletowa utrudniająca prawidłowy rozwój ruchowy.

Charakterystyczne cechy zespołu Bartha opisywane są również w wyglądzie pacjentów. Chłopcy mają okrągłą twarz z pełnymi policzkami, wysokie czoło, odstające małżowiny uszne oraz głęboko osadzone oczy. Specyficzny wygląd pacjentów stopniowo zanika w trakcie procesu dojrzewania. Pacjenci skarżą się na trudności w orientacji przestrzennej oraz wykazują mniejsze umiejętności matematyczne.  

Diagnostyka zespołu Bartha

Podstawą postawienia diagnozy zespołu Bartha jest stwierdzenie obecności triady biochemiczno-klinicznej, czyli:

• kardiomiopatii rozstrzeniowej,
• neutropenii,
• acydurii 3-metyloglutakonowej.

Wykrycie opisanych zaburzeń kardiologicznych jest możliwe z wykorzystaniem RTG klatki piersiowej, EKG, EKG metodą Holtera i badania echokardiograficznego, u starszych dzieci można przeprowadzić testy wysiłkowe. Niestety zbyt rygorystyczne przestrzeganie wykrycia opisanej triady u pacjentów może skutkować przeoczeniem wielu przypadków zachorowania na zespół Bartha, dlatego należy wykonać dodatkowe badania.

W badaniach laboratoryjnych u wielu chorych stwierdza się:

• obecność leukopenii i neutropenii,
• podwyższenie aktywności kinazy fosfokreatyny,
• obniżenie stężenia cholesterolu całkowitego,
• wzrost stężenia kwasu mlekowego.

Znaczącą rolę odgrywa badanie poziomu monolisokardiolipiny (MLCL)/kardiolipiny (CL) wykonywane w próbce krwi obwodowej, krwi pępowinowej, fibroblastach lub fragmentach tkanek metodą wysokonapięciowej chromatografii cieczowej sprzężonej ze spektrometrią masową (HPLC-MS). W wielu przypadkach wykonuje się również analizę molekularną DNA umożliwiającą wykrycie mutacji w genie TAZ warunkujących chorobę.