Anty-GAD – co to jest? Rola oznaczenia przeciwciał anty-GAD w diagnostyce cukrzycy

Cukrzyca to przewlekła choroba metaboliczna charakteryzująca się podwyższonym stężeniem glukozy we krwi, wynikającym z niedoboru lub nieprawidłowego działania insuliny. Stanowi istotny problem zdrowotny na całym świecie ze względu na rosnącą częstość występowania, przewlekłe powikłania oraz wpływ na jakość życia pacjentów. Wczesne rozpoznanie i prawidłowa klasyfikacja cukrzycy mają kluczowe znaczenie dla wdrożenia skutecznego leczenia i prewencji powikłań. W którym typie cukrzycy szczególne znaczenie odgrywają przeciwciała anty-GAD?

Cukrzyca – podział

Współczesna diabetologia wyróżnia cztery podstawowe typy cukrzycy:

• Cukrzyca typu 1 – diagnozowana zwykle u dzieci.
• Cukrzyca typu 2 – najczęstsza postać, związana z insulinoopornością i względnym niedoborem insuliny. Choroba zazwyczaj pojawia się powoli, przede wszystkim u osób dorosłych, często u osób z nadwagą lub otyłością.
• Cukrzyca wtórna – wynikająca z innych chorób lub czynników, takich jak choroby trzustki, endokrynopatie, stosowanie niektórych leków czy defekty genetyczne.
• Cukrzyca ciążowa – to postać cukrzycy rozpoznawana po raz pierwszy w czasie ciąży.

Cukrzyca typu 1 – etiologia, patogeneza, obraz kliniczny

Cukrzyca typu 1 jest chorobą o podłożu autoimmunologicznym, w której dochodzi do zniszczenia komórek β wysp trzustkowych przez układ odpornościowy i prowadzi do bezwzględnego niedoboru insuliny. U pacjentów stwierdza się obecność autoprzeciwciał (ICA przeciwciała przeciwko niezidentyfikowanym antygenom cytoplazmatycznym komórek β, anty-GAD 65 przeciwciała przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego izoenzym o masie cząsteczkowej 65 kD, IA-2 przeciwciała przeciwko fosfatazie tyrozynowej 2, IAA przeciwciała przeciwko insulinie endogennej, ZnT8 przeciwciała przeciwko transporterowi cynku 8) oraz niskie lub nieoznaczalne stężenie peptydu C, co świadczy o uszkodzeniu komórek β trzustki. Od początku rozpoznania konieczne jest leczenie insuliną.

Uwarunkowania genetyczne odgrywają istotną rolę, lecz penetracja genów nie jest pełna – ryzyko zachorowania dla rodzeństwa osoby chorej wynosi ok. 6%, a dla bliźniaka jednojajowego 36%. Uważa się, że predysponujące haplotypy HLA (np. HLA-DRB1*03.DQ2 i HLA-DRB1*04.DQ8) zwiększają ryzyko rozwoju choroby.

Typowe objawy kliniczne to wielomocz (poliuria), wzmożone pragnienie (polidypsja), osłabienie, senność, odwodnienie i niezamierzona utrata masy ciała. Pierwszym objawem może być kwasica ketonowa lub śpiączka ketonowa, zwłaszcza u dzieci i młodzieży. Kwasica ketonowa jest stanem zagrożenia życia, można ją podejrzewać obserwując typowe objawy, jak nadmierne pragnienie, suchość w jamie ustnej, częste oddawanie zwiększonej ilości moczu, osłabienie, nudności i wymioty, senność, zawroty i ból głowy, bóle brzucha, bóle w klatce piersiowej. O kwasicy ketonowej świadczy stężenie glukozy we krwi >250 mg/dl (13,9mmol/l), pH krwi poniżej 7,35 potwierdzone w gazometrii krwi tętniczej lub włośniczkowej oraz obecność ciał ketonowych w badaniu moczu.

Cukrzyca typu 1 obejmuje kilka podtypów, które różnią się przebiegiem klinicznym oraz tempem rozwoju choroby:

• LADA (ang. latent autoimmune diabetes in adults, wolno rozwijająca się postać autoimmunologiczna)
• Idiopatyczna cukrzyca typu 1. W podtypie tym nie stwierdza się obecności autoprzeciwciał przeciwwyspowych, a mechanizm autoimmunologiczny nie jest potwierdzony. Częstość występowania tej postaci jest znacznie mniejsza niż klasycznej cukrzycy typu 1.

W obrębie cukrzycy typu 1 możliwe jest również występowanie innych podtypów związanych z różnorodnymi czynnikami genetycznymi lub rzadkimi zespołami autoimmunologicznymi, jednak główne typy opisane powyżej są najistotniejsze w codziennej praktyce klinicznej.

Cukrzyca LADA – charakterystyka i różnicowanie z cukrzycą typu 2

LADA to wolno rozwijająca się postać cukrzycy typu 1 o podłożu autoimmunologicznym, występująca u dorosłych. Choroba ma „tlący” przebieg, z okresami przyspieszonego niszczenia komórek β i ich regeneracji. Objawy narastają powoli, niekiedy przez wiele miesięcy, a pełny obraz kliniczny ujawnia się zwykle w 4. lub 5. dekadzie życia.

Charakterystyczne dla LADA jest współwystępowanie nadwagi, otyłości czy nadciśnienia, co może sugerować cukrzycę typu 2. Jednak obecność autoprzeciwciał (zwłaszcza anty-GAD) oraz obniżone stężenie peptydu C potwierdzają autoimmunologiczne podłoże choroby i wskazują na konieczność wdrożenia insulinoterapii. Postać LADA różni się od typowej cukrzycy typu 1 mniej chwiejnym przebiegiem dzięki zachowanej większej rezerwie wydzielniczej komórek β, lecz długotrwała, łagodna hiperglikemia sprzyja rozwojowi powikłań mikroangiopatycznych. Rozpoznanie tych powikłań: cukrzycowej choroby nerek (CChN) i/lub retinopatii, potwierdza konieczność leczenia insuliną.

Diagnostyka cukrzycy – ogólne zasady

Diagnostyka cukrzycy obejmuje ocenę laboratoryjną, immunologiczną, biochemiczną, a w wybranych przypadkach genetyczną. 

Kryteria rozpoznania cukrzycy – laboratoryjne i kliniczne

Rozpoznanie cukrzycy jest możliwe po spełnieniu jednego z poniższych kryteriów, przy czym potwierdzenie laboratoryjne powinno być powiązane z obrazem klinicznym:

• Glikemia na czczo ≥126 mg/dl (7,0 mmol/l) w dwóch różnych dniach.
• Przygodna glikemia ≥200 mg/dl (11,1 mmol/l) z obecnością typowych objawów hiperglikemii (poliuria, polidypsja, utrata masy ciała).
• Glikemia po 2 godzinach w doustnym teście tolerancji glukozy (OGTT) ≥200 mg/dl (11,1 mmol/l).
• Wartość hemoglobiny glikowanej (HbA1c) ≥6,5% – pod warunkiem braku czynników zakłócających glikację hemoglobiny (np. niedokrwistość).

W badaniu ogólnym moczu glukozuria nie jest kryterium diagnostycznym cukrzycy, ale jej stwierdzenie stanowi wskazanie do oznaczenia glikemii.

Diagnostyka różnicowa typów cukrzycy

Precyzyjna klasyfikacja cukrzycy wymaga uwzględnienia wieku zachorowania, tempa narastania objawów, masy ciała i wywiadu rodzinnego, obecności/nieobecności autoprzeciwciał, stężenia peptydu C, współistnienia innych chorób autoimmunologicznych oraz wyników badań immunologicznych i biochemicznych. Poniżej przedstawiono cechy różnicujące podstawowe typy cukrzycy:

• Cukrzyca typu 1: Najczęściej ujawnia się w dzieciństwie lub w młodym wieku, ale może wystąpić w każdym wieku. Charakteryzuje się nagłym początkiem objawów (wielomocz, nadmierne pragnienie, utrata masy ciała), szybkim rozwojem kwasicy ketonowej oraz obecnością autoprzeciwciał. Stężenie peptydu C jest niskie lub nieoznaczalne, co wskazuje na destrukcję komórek β trzustki.

• Cukrzyca typu 2: Rozwija się najczęściej powoli, wykrywana jest u osób dorosłych, często z nadwagą lub otyłością. Główną jej cechą jest insulinooporność, brak autoprzeciwciał oraz utrzymujące się lub podwyższone stężenie peptydu C. Leczenie opiera się na modyfikacji stylu życia, lekach doustnych, a w zaawansowanych przypadkach na insulinoterapii.

• Cukrzyca wtórna: Rozpoznanie wymaga szczegółowego wywiadu oraz diagnostyki ukierunkowanej na przyczynę zaburzeń gospodarki węglowodanowej.

• Cukrzyca ciążowa: Diagnostyka polega na wykonaniu w 24.–28. tygodniu ciąży doustnego testu obciążenia glukozą – OGTT.

Rola autoprzeciwciał w diagnostyce

Autoprzeciwciała są kluczowe w różnicowaniu cukrzycy typu 1 i jej podtypów od innych postaci. Oznacza się:

• ICA przeciwciała przeciwko niezidentyfikowanym antygenom cytoplazmatycznym komórek β, 
• anty-GAD 65 przeciwciała przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego izoenzym o masie cząsteczkowej 65 kD,
• IA-2 przeciwciała przeciwko fosfatazie tyrozynowej 2,
• IAA przeciwciała przeciwko insulinie endogennej, 
• ZnT8 przeciwciała przeciwko transporterowi cynku 8.

Obecność autoprzeciwciał wskazuje na autoimmunologiczny charakter choroby, natomiast ich brak nie wyklucza cukrzycy typu 1, ponieważ mogą zanikać w późniejszych fazach choroby.

Znaczenie peptydu C

Peptyd C odzwierciedla endogenne wydzielanie insuliny i jest cennym markerem rezerwy wydzielniczej komórek β trzustki. W cukrzycy typu 1 oraz w długo trwającej cukrzycy typu 2 (po wyczerpaniu rezerw) stężenie peptydu C jest niskie lub nieoznaczalne. W LADA obserwuje się stopniowy spadek tego parametru. W cukrzycy typu 2 stężenie peptydu C jest zwykle wysokie lub utrzymuje się na stałym poziomie.

Oznaczanie peptydu C jest szczególnie pomocne w przypadkach wątpliwych, pozwalając różnicować typ cukrzycy oraz monitorować rezerwę wydzielniczą trzustki.

Badania genetyczne

Badania genetyczne mają największe znaczenie w różnicowaniu cukrzycy monogenowej (np. MODY) oraz w określaniu ryzyka rodzinnego cukrzycy typu 1.

Przeciwciała anty-GAD – definicja, mechanizm powstawania

Przeciwciała anty-GAD są autoprzeciwciałami skierowanymi przeciwko enzymowi GAD65, obecnemu w komórkach β trzustki oraz neuronach. Ich obecność świadczy o aktywacji procesów autoimmunologicznych prowadzących do zniszczenia komórek β. W procesie autoimmunizacyjnym cukrzycy typu 1, obok aktywacji limfocytów T, dochodzi do wytwarzania przeciwciał przeciw antygenom wysp trzustkowych, w tym anty-GAD. Proces autoimmunologiczny inicjowany jest często pod wpływem czynników środowiskowych, takich jak infekcje wirusowe (np. Coxsackie B, Cytomegalowirus CMV), białka pokarmowe (np. mleko krowie i gluten – hipoteza) czy inne toksyny. Dochodzi do zapalenia wysp trzustkowych (insulitis), pojawienia się autoprzeciwciał – przeciwwyspowych (ICA, anty-GAD, IA-2, IAA, ZnT8) – na długo przed wystąpieniem objawów cukrzycy. Następnie dochodzi do stopniowej utraty zdolności wydzielniczych komórek β wysp trzustkowych.

Anty-GAD – kiedy wykonać badanie?

Badanie stężenia przeciwciał anty-GAD jest wskazane w diagnostyce cukrzycy typu 1, szczególnie w przypadkach wątpliwych, u dorosłych z podejrzeniem LADA oraz w celu różnicowania cukrzycy typu 1 i typu 2. W cukrzycy typu 1 autoprzeciwciała pojawiają się często na wiele miesięcy lub lat przed wystąpieniem jawnych objawów choroby. Najczęściej pierwszymi wykrywalnymi przeciwciałami są IAA u dzieci, a anty-GAD u dorosłych. Wykrycie dwóch rodzajów autoprzeciwciał (np. anty-GAD i IA-2) w stadium przedklinicznym pozwala określić wysokie ryzyko rozwoju cukrzycy typu 1. Ponadto oznaczanie anty-GAD jest zalecane u krewnych pierwszego stopnia osób chorych na cukrzycę typu 1, zwłaszcza w ramach badań przesiewowych w kierunku ryzyka rozwoju choroby. Badanie może również być użyteczne w identyfikacji osób z innymi chorobami autoimmunologicznymi.

Interpretacja wyników przeciwciał anty-GAD – ujemny i dodatni wynik badania

• Anty-GAD ujemny
  • Wynik ujemny anty-GAD oznacza brak wykrytych przeciwciał przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego. Może wskazywać na brak procesu autoimmunizacyjnego lub jego zakończenie, co zdarza się w późnych stadiach cukrzycy typu 1, gdy przeciwciała zanikają po zniszczeniu komórek β.
• Anty-GAD dodatni 
  • Wynik dodatni anty-GAD potwierdza obecność procesu autoimmunizacyjnego, typowego dla cukrzycy typu 1 i LADA. U dorosłych dodatni wynik anty-GAD jest szczególnie charakterystyczny dla wolno rozwijającej się postaci cukrzycy typu 1.

Podsumowanie – znaczenie diagnostyki immunologicznej w cukrzycy

Diagnostyka immunologiczna, w tym oznaczanie przeciwciał anty-GAD, odgrywa kluczową rolę w rozpoznawaniu cukrzycy typu 1 i jej podtypów. Pozwala na właściwe różnicowanie z cukrzycą typu 2, ocenę ryzyka rozwoju choroby oraz wdrożenie optymalnej terapii. Przeciwciała anty-GAD są nie tylko markerem cukrzycy autoimmunologicznej, ale także innych chorób z autoagresji, co podkreśla ich znaczenie w praktyce klinicznej. Właściwa interpretacja wyników badań immunologicznych umożliwia indywidualizację leczenia i poprawę rokowania pacjentów.

Mgr Małgorzata Szpak-Czudaj