Farmakogenetyka – dlaczego ten sam lek działa różnie u różnych osób?

Farmakogenetyka – co to jest? Farmakogenetyka to dział medycyny i farmakologii, który bada jak organizm przyjmuje, przetwarza i usuwa leki. W organizmie ludzkim istnieje pula genów, która odpowiada za metabolizm leków i może różnić się między pacjentami. Dlatego ten sam lek, w tej samej dawce, u jednej osoby zadziała prawidłowo, u drugiej wywoła silne działania niepożądane, a u trzeciej okaże się w ogóle nieskuteczny. Szacuje się, że nawet do 40% pacjentów nie reaguje optymalnie na standardowo przepisywane leki. 

Nowoczesne badanie farmakogenetyczne – już dostępne

Nowoczesne badanie farmakogenetyczne pozwala sprawdzić profil genetyczny pacjenta w odniesieniu do aż 23 kluczowych genów związanych z metabolizmem i odpowiedzią na farmakoterapię, co pozwala ocenić, jak organizm reaguje na ponad 240 substancji leczniczych. 

Taka kompleksowa analiza genetyczna może być szczególnie przydatna m.in. w farmakoterapii psychiatrycznej. W leczeniu depresji uzyskanie skutecznej i dobrze tolerowanej terapii niekiedy wymaga zastosowania kolejno kilku preparatów. Analiza wariantów wpływających na metabolizm wybranych leków przeciwdepresyjnych może dostarczyć lekarzowi dodatkowych informacji przy wyborze terapii i w niektórych przypadkach ograniczyć konieczność kolejnych zmian i leczenia metodą prób i błędów. 

Jak geny wpływają na metabolizm leków?

Za rozkład większości leków w organizmie odpowiada rodzina enzymów wątrobowych o nazwie cytochrom P450 (w skrócie CYP). To one decydują o tym, jak szybko substancja czynna zostanie przekształcona w formę aktywną lub zneutralizowana. Geny te wykazują zmienność osobniczą. Na podstawie ich analizy pacjentów dzieli się na metabolizatorów wolnych (PM), pośrednich (IM), prawidłowych (NM) i ultraszybkich (UM).

Izoenzymy o najwyższym znaczeniu farmakogenetycznym to min.:

• CYP2D6 – odpowiada za metabolizm ok. 25% leków, w tym antydepresantów (SSRI, TLPD), neuroleptyków, beta-blokerów (leki na serce) oraz opioidów (np. tramadol, kodeina;
• CYP2C19 – ważny w kardiologii i gastroenterologii, metabolizuje clopidogrel (lek przeciwpłytkowy), leki z grupy IPP (inhibitory pompy protonowej np. omeprazol na zgagę) oraz niektóre antydepresanty (np. citalopram, sertralina);
• CYP2C9 – ważny dla metabolizmu leków o wąskim oknie terapeutycznym, przetwarza acenokumarol i warfarynę (leki przeciwzakrzepowe), fenytoinę (lek przeciwpadaczkowy) oraz popularne leki przeciwzapalne (ibuprofen, diklofenak);
• CYP3A4 – odpowiada za metabolizm około 30-50% wszystkich substancji na rynku (m.in. statyny, blokery kanału wapniowego, benzodiazepiny, leki immunosupresyjne);
• CYP3A5 – ściśle współpracuje z CYP3A4, główne znaczenie w farmakogenetyce takrolimusu (leku podawanego po przeszczepach narządów), osoby z aktywnym genem CYP3A5 potrzebują znacznie wyższych dawek tego leku, aby uniknąć odrzucenia przeszczepu.

W metabolizmie leków znaczenie mają również wiek pacjenta, funkcja nerek i wątroby, inne przyjmowane leki, choroby przewlekłe, palenie tytoniu, dieta czy stosowanie suplementów. 

Farmakogenetyka a działania niepożądane leków

Część działań niepożądanych leków ma bezpośrednie podłoże genetyczne i wynika z wolniejszego metabolizmu i gromadzenia się substancji czynnej w organizmie. Gdy pacjent o profilu tzw. wolnego metabolizera otrzyma standardową dawkę określonego leku, substancja zamiast być wydalona, odkłada się we krwi. Prowadzi to do sytuacji, w której pojawiają się ciężkie działania niepożądane, obejmujące m.in.:

• uszkodzenia narządowe (np. hepatotoksyczność, czyli uszkodzenie wątroby),
• groźne zaburzenia rytmu serca,
• ciężkie reakcje skórne i neurologiczne.

Z kolei u metabolizerów ultraszybkich, działania niepożądane mogą nie wystąpić, ale pacjent cierpi z powodu nieskuteczności terapii, co w przypadku leczenia depresji lub nowotworów ma poważne konsekwencje.

Badanie farmakogenetyczne – na czym polega?

Materiałem do badania jest zwykle próbka krwi lub wymaz z wewnętrznej strony policzka, procedura jest prosta i nie wymaga specjalnego przygotowania. Badanie farmakogenetyczne polega na analizie wybranych, dobrze poznanych genów odpowiedzialnych za metabolizm określonych leków najczęściej używanych w psychiatrii, kardiologii, leczeniu bólu czy onkologii. Warto również wiedzieć, że:

• profil można wykonać również u dziecka,
• profil genetyczny człowieka jest stały przez całe życie,
• wynik nie jest analizą całego genomu, obejmuje konkretne, wybrane geny istotne klinicznie (np. geny z rodziny CYP2 lub CYP3),
• przyjmowane aktualnie leki nie mają wpływu na wynik.

Kiedy warto rozważyć badanie farmakogenetyczne?

Farmakogenetyka może być wykorzystana zarówno przed rozpoczęciem leczenia, jak i w trakcie terapii, gdy pojawiają się problemy z jej skutecznością lub tolerancją.

Badanie farmakogenetyczne można rozważyć m.in.:

• przed rozpoczęciem stosowania leku, dla którego istnieją rekomendacje farmakogenetyczne,
• gdy pacjent wcześniej doświadczał nietypowych lub nasilonych działań niepożądanych po określonych lekach,
• gdy prawidłowo stosowany lek nie przynosi oczekiwanego efektu,
• przed wybranymi terapiami przeciwnowotworowymi lub immunosupresyjnymi,
• podczas leczenia niektórymi lekami przeciwdepresyjnymi i przeciwpsychotycznymi,
• w przypadku wybranych leków przeciwbólowych, przeciwpłytkowych czy stosowanych w chorobach kardiologicznych.

Badanie farmakogenetyczne nie wybiera idealnego leku, o tym decyduje lekarz. Dostarcza natomiast dodatkowej informacji o pacjencie, którą można wykorzystać do bardziej indywidualnego i bezpiecznego planowania leczenia.

Dr n.med. Iwona Chromik