Niepłodność- jakie badania genetyczne wykonać, aby ustalić jej przyczynę?

Niepłodność jest problemem dotyczącym obecnie nawet 2 milionów par w Polsce. Wśród najważniejszych przyczyn tego stanu rzeczy znajdują się zarówno czynniki środowiskowe, takie jak stres, niewłaściwe odżywianie, czy niezdrowy tryb życia, czynniki hormonalne i obecność chorób towarzyszących, jak również uwarunkowania genetyczne.

Kiedy możemy podejrzewać, że źródłem problemów z zajściem w ciążę są czynniki genetyczne?

Istnieje bardzo wiele przyczyn, które mogą prowadzić do problemów z poczęciem dziecka i prawidłowym przebiegiem ciąży. Najważniejszym krokiem, umożliwiającym znalezienie ich źródła jest wykonanie odpowiednich badań diagnostycznych, połączone z konsultacją z lekarzem, który dokona interpretacji uzyskanych wyników.

W pierwszej kolejności, zgodnie z rekomendacjami Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego, wykonuje się badanie ginekologiczne i ogólne badanie fizykalne, oznaczenie poziomu hormonów (FSH, LH, TSH, prolaktyna, niekiedy także AMH), oznaczenie nosicielstwa wirusów i bakterii (TORCH), badanie nasienia u mężczyzny oraz badania obrazowe (ultrasonografię, ultrasonografię 3D i histerosalpingografię).

Po analizie uzyskanych wyników i wykluczeniu innych przyczyn niepłodności, takich jak:

• czynniki środowiskowe (np. niewłaściwy tryb życia, otyłość lub znaczna niedowaga)
• zaburzenia hormonalne
• przebyte choroby wirusowe
• infekcje intymne
• choroby tarczycy
• inne choroby towarzyszące,

diagnostyka pary powinna być rozszerzona o badania genetyczne.

Badania te są zalecane również w przypadku, gdy w rodzinie któregoś z partnerów występowały choroby genetyczne, zaburzenia rozwojowe i niewyjaśnione przypadki poronień lub też we wcześniejszych ciążach wystąpiły komplikacje, takie jak przedwczesny poród, zatrucie ciążowe, niska masa urodzeniowa, wady serca lub inne wady rozwojowe u dziecka, a także, gdy któryś z partnerów ma podejrzenie mukowiscydozy.

Jeżeli u któregoś z partnerów wystąpiły zaburzenia w rozwoju narządów płciowych lub nieprawidłowy przebieg procesu dojrzewania, u kobiety stwierdzono pierwotny brak miesiączki, przedwczesne wygasanie czynności jajników lub nawykowe poronienia, bądź też u mężczyzny wykryto nieprawidłowości w badaniu nasienia (zmniejszenie liczby plemników, zaburzenia w ich ruchliwości albo brak plemników w nasieniu)- również wskazane jest przeprowadzenie diagnostyki genetycznej.

Zaburzenia genetyczne, prowadzące do niepłodności, mogą obejmować zarówno zmiany na poziomie całych chromosomów, jak i ich mniejszych fragmentów lub też pojedynczych genów.

Badania genetyczne pozwalają nie tylko na ustalenie przyczyny niepłodności, ale też na stwierdzenie czy u któregoś z potencjalnych rodziców doszło do zmian w materiale genetycznym, jaki jest zakres tych zmian, czy mimo ich istnienia para ma szansę na zdrowe potomstwo, a także czy zmiany obecne w DNA mogą zostać przekazane dziecku, a jeśli tak, to z jakim prawdopodobieństwem.

Jakie badania genetyczne warto wykonać przy podejrzeniu niepłodności?

Zgodnie z rekomendacjami Polskiego Towarzystwa Medycyny Rozrodu i Embriologii oraz Polskiego Towarzystwa Andrologii, w przypadku poszukiwania przyczyny niepłodności należy wykonać następujące badania genetyczne:

• badanie kariotypu u obojga partnerów– podczas którego określa się liczbę i budowę wszystkich chromosomów. Badanie to pozwala na sprawdzenie czy u pacjenta występuje prawidłowa liczba chromosomów, szczególnie chromosomów płci oraz czy ich struktura, widoczna w obrazie mikroskopowym, nie wykazuje nieprawidłowości.
• badanie mutacji w genie CFTR u obojga partnerów- mutacje w genie CTFR odpowiadają za rozwój mukowiscydozy, niektórych form niepłodności męskiej (związanych głównie z nieprawidłową liczbą plemników, niewykształceniem się nasieniowodów lub ich niedrożnością), zaburzenia w przebiegu miesiączkowania u kobiet, a także produkcję zbyt gęstego śluzu, uniemożliwiającego swobodne przemieszczanie się komórek rozrodczych w kierunku macicy.
• badanie regionu AZF chromosomu Y u mężczyzny- w regionie AZF chromosomu Y zlokalizowane są geny kodujące białka zaangażowane w spermatogenezę, czyli produkcję plemników. Brak jednego z nich lub mutacja w jego regionie może prowadzić do zmniejszenia liczebności plemników, a nawet całkowitego ich braku oraz zwiększać ryzyko posiadania potomstwa z aneuploidią (nieprawidłową liczbą) chromosomów płci.

Jeżeli wyniki powyższych badań nie pozwolą na ustalenie genetycznej przyczyny niepłodności, diagnostykę można również rozszerzyć o oznaczenie statusu:

• mutacji genu protrombiny– odpowiedzialnej za samoistne poronienia, patologie ciąży oraz incydenty zakrzepowe.
• mutacji Leiden V czynnika krzepnięcia– posiadanie tej mutacji jest jedną z najczęstszych przyczyn powstawania chorób zakrzepowo-zatorowych, a także zwiększonego ryzyka poronień samoistnych oraz innych komplikacji w czasie trwania ciąży.
• genu MTHFR – badanie to służy do określenia predyspozycji genetycznych do zaburzeń metabolizmu kwasu foliowego, podwyższonego poziomu homocysteiny oraz nadkrzepliwości krwi. Mutacje genu MTHFR stanowią także jeden z czynników prowadzących do stwardnienia rozsianego oraz wad cewy nerwowej u płodu.
• genu AR u mężczyzn- mutacje w obszarze genu AR mogą powodować zespół niewrażliwości na męskie hormony płciowe (androgeny), zaburzać rozwój męskich cech płciowych i prowadzić do niepłodności.
• genu FMR1 u kobiet- nieprawidłowe zmiany w obrębie genu FMR1 (zlokalizowanego na chromosomie X) mogą powodować m. in. przedwczesne wygasanie czynności jajników oraz zaburzenia immunologiczne i neurologiczne. Nosicielki niekorzystnego wariantu genu mają również wysokie ryzyko urodzenia dziecka obciążonego zespołem łamliwego chromosomu X.
• genu CYP21A2- mutacje w obszarze genu CYP21A2 mogą prowadzić do wrodzonego przerostu kory nadnerczy oraz zaburzeń w produkcji hormonów płciowych. Badanie wykonuje się u obu płci, jednak problem niepłodności powodowany mutacją genu CYP21A2 częściej dotyczy kobiet.

Na którym etapie diagnostyki niepłodności należy skonsultować się z lekarzem genetykiem?

Badania genetyczne zawsze powinny być poprzedzone konsultacją z lekarzem genetykiem.

W ramach konsultacji lekarz:

• zbiera dokładny wywiad dotyczący zdrowia obojga partnerów
• zapoznaje się z wynikami przeprowadzonych już u nich badań laboratoryjnych i obrazowych
• przeprowadza wywiad rodzinny, ze zwróceniem szczególnej uwagi na przypadki chorób genetycznych, wad wrodzonych, upośledzenia umysłowego i niepowodzeń rozrodu
• rekomenduje, które badania genetyczne najlepiej wykonać w danym przypadku.

Po uzyskaniu wyników jest także w stanie przedstawić parze możliwości, zwiększające ich szanse na zdrowe potomstwo oraz określić potencjalne prawdopodobieństwo urodzenia dziecka zdrowego i dziecka z chorobą genetyczną, dzięki czemu przyszli rodzice mogą świadomie podejmować swoje dalsze decyzje prokreacyjne.

Bibliografia:

• Bazylewicz, M.N. Dolzhenko, O. Hdyrya, N.N. Nosenko, A. Wdowiak: Technologie medyczne w diagnostyce męskiej niepłodności. EJMT 1(6) 2015 – Najnowsze technologie medyczne, 2016.
• Wiland E. Badania cytogenetyczne plemników i komórek somatycznych mężczyzn z niepowodzeniami rozrodu. Nowiny Lekarskie. Supl. 1, 2010.
• Cordts EB, Christofolini DM, Dos Santos AA i wsp.: Genetic aspects of premature ovarian failure: a literature review. Arch Gynecol Obstet. 283, 635-43, 2011.