Nowotwory genetyczne - czy każdy nowotwór jest dziedziczny?

Jednym z największych wyzwań medycyny XXI wieku jest profilaktyka i leczenie chorób nowotworowych. Mimo dużego postępu w farmakoterapii i wykrywaniu nowotworów, odsetek śmiertelności pacjentów onkologicznych nadal pozostaje wysoki. Większość diagnozowanych nowotworów powstaje na skutek mutacji nieodziedziczonej po krewnych. Szacuje się, że tylko w około 5-10% przypadków zachorowań stwierdza się dziedzicznie uwarunkowaną predyspozycję do wystąpienia nowotworu. W artykule odpowiadamy na pytanie jakie nowotwory mogą być spowodowane mutacjami dziedziczonymi po rodzicach i jakie badania wykonać aby określić predyspozycje genetyczne do wystąpienia nowotworu.

Przyczyną nowotworów jest nagromadzenie błędów w materiale genetycznym komórki prawidłowej. W wyniku mutacji genowych dochodzi do niekontrolowanego wzrostu i różnicowania komórek, zaburzone zostają mechanizmy regulacji apoptozy (śmierci) komórkowej. U około 90% pacjentów onkologicznych rozpoznaje się nowotwory sporadyczne, czyli takie które powstały na skutek spontanicznej lub indukowanej mutacji w komórkach somatycznych. Mutacje te nie zostały odziedziczone a ich przyczyną może być działanie na organizm karcynogennych czynników środowiskowych (określonych substancji chemicznych, promieniowania jonizującego itp.). Mutacje, które wywołują zmiany genetyczne związane z powstawaniem nowotworów sporadycznych dotyczą najczęściej dwóch grup genów – genów supresorowych i onkogenów.

Geny supresorowe kodują białka, które odpowiedzialne są za rozpoznawanie uszkodzeń DNA, kontrolę cyklu komórkowego, hamowanie podziału komórek oraz zapobieganie powstawaniu przerzutów. Onkogeny odpowiadają za regulację prawidłowego podziału i różnicowania komórek. Mutacje wywołują najczęściej nadekspresję onkogenów oraz nadprogramowe gromadzenie się we wnętrzu komórek białek, które są kodowane przez te geny. Zmiany te prowadzą do wystąpienia transformacji nowotworowej komórek prawidłowych i rozwoju choroby nowotworowej.

Pozostałe około 5-10% przypadków to tzw. nowotwory dziedziczne o których piszemy w dalszej części artykułu.

Czym są nowotwory dziedziczne?

U części pacjentów stwierdza się predyspozycje genetyczne do wystąpienia nowotworu, na skutek odziedziczenia po rodzicach mutacji zwiększającej ryzyko zachorowania na tzw. nowotwór dziedziczny. Mutacja ta powstaje przed zapłodnieniem i ukształtowaniem zarodka, w komórce dającej początek plemnikowi (spermatocyt) lub komórce jajowej (oocyt). Nowotwory dziedziczne dziedziczone są zgodnie z prawami Mendla, najczęściej w sposób autosomalny dominujący rzadziej recesywny. Obraz kliniczny i histopatologiczny nowotworu dziedzicznego jest zazwyczaj bardzo zbliżony do nowotworu sporadycznego. Cechą odróżniającą te dwie postacie nowotworu jest przede wszystkim wiek pacjenta w którym zaobserwowano wystąpienie pierwszych objawów (nowotwory dziedziczne wykrywane są najczęściej u młodszych pacjentów). Nowotwory dziedziczne występują zazwyczaj obustronnie lub wieloogniskowo.

Rak piersi i rak jajnika

Rak piersi jest jednym z najczęściej diagnozowanych nowotworów u kobiet na świecie. Kluczowym czynnikiem wpływającym na rokowanie pacjentów jest wczesne wykrycie choroby. Wyróżnia się kilka rodzajów raka piersi, biorąc pod uwagę typ histologiczny guza, cechy immunohistochemiczne i poziom ekspresji genów. Rozpoznanie nowotworu ustala się na podstawie wyników badań obrazowych (USG, mammografia, tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny), badania histopatologicznego wycinka guza i badań molekularnych, które umożliwiają określenie typu nowotworu występującego u pacjenta. Obecność lub brak na powierzchni komórek nowotworowych receptorów hormonalnych pozwala na wyodrębnienie 3 typów molekularnych raka piersi:

• rak piersi hormonozależny
• rak piersi HER-2 dodatni
• potrójnie ujemny rak piersi (TNBC).

Tylko około 10% przypadków raka piersi wywołanych jest mutacją dziedziczoną autosomalnie dominująco. Mutacje te zazwyczaj dotyczą genów BRCA1, BRCA2, PALB2, CHEK2, TP53, NOD2, rzadziej STK11/LKB1 i warunkują większość dziedzicznych postaci raka piersi jak również raka jajnika.

Kobiety u których wykryto mutacje w genie BRCA1 mają około 50-80% ryzyka wystąpienia raka piersi i 45% ryzyka wystąpienia raka jajnika przed ukończeniem 85 lat oraz 31-56% ryzyka raka piersi i 11-27% raka jajnika, w przypadku mutacji BRCA2.

Rak tarczycy

Rak rdzeniasty tarczycy (RRT) wywodzi się z okołopęcherzykowych komórek C, jest nowotworem neuroendokrynnym. RRT w większości przypadków występuje jako nowotwór sporadyczny, ale u około 15-25% pacjentów wykrywana jest postać dziedziczna. Pod względem objawów klinicznych postać dziedziczna różni się od sporadycznej wcześniejszym wiekiem pojawienia się objawów, obustronnym występowaniem w gruczole oraz rozwojem we wcześniej istniejących ogniskach rozrostu komórek C. Postać dziedziczna może występować razem z zespołem gruczolakowatości typu 2A i 2B lub samodzielnie. W większości przypadków dziedzicznego raka rdzeniastego tarczycy występuje mutacja w protoonkogenie RET. Podczas diagnostyki molekularnej dziedzicznego RRT określa się wystąpienie opisanej mutacji germinalnej. Pozytywny wynik na obecność mutacji jest wskazaniem do wykonania badań genetycznych u pozostałych członków rodziny. U pacjenta ze zdiagnozowaną mutacją, prawdopodobieństwo wystąpienia choroby przed 40 rokiem życia wynosi około 95%. W wielu przypadkach u osób z predyspozycjami genetycznymi choroba może wystąpić już około 10-15 roku życia. 

Rak jelita grubego

Około 5-10% wszystkich przypadków raka jelita grubego to postać dziedziczna, przekazywana potomkom w sposób autosomalny dominujący. Dwie główne postacie to dziedziczny niepolipowaty rak jelita grubego (HNPCC) i rodzinna polipowatość gruczolakowata (FAP).

U pacjentów z rodzinną polipowatością gruczolakowatą stwierdza się występowanie licznych polipów w jelitach. Pierwsze zmiany w jelicie obserwowane są zazwyczaj już około 16 roku życia, a około 35 roku życia u pacjenta w świetle jelita występują już setki polipów, które mogą ulec transformacji nowotworowej. Zazwyczaj rozwój zmian nowotworowych obserwuje się około 40 roku życia u pacjentów nieleczonych. Najczęściej przyczyną FAP jest mutacja w genie APC, kodującym białko supresorowe nowotworów odpowiedzialne za regulację podziałów komórkowych.

Dziedziczny niepolipowaty rak jelita grubego spowodowany jest mutacjami germinalnymi w genach odpowiedzialnych za naprawę DNA. Pojawienie się opisanych zmian w materiale genetycznym zwiększa ryzyko wystąpienia raka jelita grubego przed 70 rokiem życia do 80%. Diagnostyka molekularna HNPCC jest złożona ponieważ musi obejmować ponad 400 różnych mutacji genowych.

Rak gruczołów przytarczycznych i nadnerczy

Nowotwory gruczołów przytarczycznych i nadnerczy najczęściej występują jako element zespołu gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 1 lub 2 (MEN 1 i MEN 2). Cechą MEN jest wieloogniskowość zmian nowotworowych oraz rodzinne występowanie. Zespół MEN 1 spowodowany jest występowaniem mutacji genu supresorowego Menin. MEN 1 daje objawy zwykle u pacjentów w wieku 40-50 lat. Najwcześniej rozwija się nadczynność gruczołów przytarczycznych. MEN 2 spowodowany jest mutacją w obrębie protoonkogenu RET.    

Badania w kierunku nowotworów dziedzicznych

Badania genetyczne w kierunku zwiększonego ryzyka wystąpienia nowotworu powinni wykonywać przede wszystkim pacjenci, u których w rodzinie stwierdzono zwiększoną zapadalność na nowotwory w młodym wieku (przed 35 r. ż.) lub zaobserwowano zwiększone zachorowanie na jeden rodzaj nowotworu u krewnych. Obecnie dostępne jest wiele technik biologii molekularnej, pozwalających na wykrycie wspomnianych mutacji. Badania molekularne umożliwiają wykrycie jednej konkretnej mutacji lub wykonanie badań przesiewowych w kierunku kilkunastu mutacji najczęściej występujących wśród populacji. Dostępne jest również badanie metodą sekwencjonowania nowej generacji (NGS), które umożliwia badanie całych genów, wykrywających nawet rzadko występujące zmiany genetyczne. Materiałem do badania jest zazwyczaj próbka krwi żylnej lub materiał biologiczny uzyskany z wymazu. Wynik badania genetycznego należy skonsultować z lekarzem genetykiem, który oceni w jaki sposób wykryta zmiana w materiale genetycznym może wpłynąć na zdrowie pacjenta oraz jakie dalsze kroki należy podjąć aby zmniejszyć ryzyko zachorowania na nowotwór.

Należy pamiętać, że dużą rolę w zmniejszeniu zapadalności, a w konsekwencji umieralności na nowotwory ma odpowiednia profilaktyka i systematyczne badania. Wykrycie mutacji zwiększającej ryzyko zapadalności na nowotwór nie musi oznaczać wyroku, ale daje możliwość podjęcia odpowiednich kroków aby zminimalizować ryzyko rozwoju choroby.

Bibliografia:

1. G. Drewa, T. Ferenc, Genetyka medyczna, Podręcznik dla studentów. Wydawnictwo: URBAN & PARTNER, Wrocław 2011.
2. L.B. Jorde i in., Genetyka medyczna, Elsevier Urban & Partner, Wrocław 2012.
3. J. Bal. Genetyka medyczna i molekularna. Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 2017
4. J. R. Bradley, D. R. Johnson, B. R. Pober Genetyka Medyczna, Wydawnictwo Lekarskie PZWL 2009
5. E. S. Tobias, M. Connor, M. Ferguson-Smith Genetyka medyczna, Wydawnictwo Lekarskie PZWL 2014