Zespół łamliwego chromosomu X - objawy i diagnostyka

Zespół łamliwego chromosomu X (zespół kruchego chromosomu X, zespół Martina-Bell, zespół FraX) jest jedną z najczęstszych chorób uwarunkowanych genetycznie, których objawem jest niepełnosprawność intelektualna. Zaburzeniom intelektualnym towarzyszą dodatkowe objawy takie jak opóźnienie rozwoju psychoruchowego, zaburzenia zachowania czy emocji. W około 99% przypadków choroba spowodowana jest występowaniem mutacji dynamicznej w genie FMR1 zlokalizowanym na chromosomie X. W artykule wyjaśniamy, dlaczego zespół łamliwego chromosomu X występuje znacznie częściej u chłopców niż u dziewczynek oraz opisujemy przyczyny, objawy i diagnostykę tej choroby.

Diagnostyka zespołu łamliwego chromosomu X

Pierwsze objawy choroby nie są charakterystyczne i bardzo często nie są kojarzone z zespołem łamliwego chromosomu X. Aby wykryć zespół FraX niezbędne jest wykonanie badania genetycznego, stwierdzającego obecność mutacji genu FMR1. Wykonuje się analizę w kierunku obecności premutacji i mutacji dynamicznej polegającej na ekspansji powtórzeń (CGG) w regionie 5’UTR genu FMR1.

Badanie zalecane jest osobom:

• u których wystąpiły symptomy opóźnienia intelektualnego, zmiany w wyglądzie zewnętrznym charakterystyczne dla FraX,
• u których w rodzinie potwierdzono już występowanie nosicielstwa mutacji lub gdy u jednego z krewnych występują niepokojące objawy,
• planującym potomstwo, aby ocenić ryzyko urodzenia chorego dziecka.

Materiałem do badania jest najczęściej krew żylna, z której izoluje się DNA pacjenta. W przypadku diagnostyki prenatalnej materiałem do badania jest płyn owodniowy lub komórki kosmówki.

Zespół łamliwego chromosomu X – dziedziczenie

Zespół łamliwego chromosomu X dziedziczony jest jako cecha jednogenowa, dominująca sprzężona z chromosomem X. Ojciec, u którego wystąpiła premutacja genu FMR1 przekaże ją wszystkim swoim córkom (ale nie synom). Połowa synów matki z wadliwą wersją genu będzie obciążona dużym ryzykiem upośledzenia umysłowego, a u córek ryzyko to będzie umiarkowane.

Zespół łamliwego chromosomu X – przyczyny

Przyczyną około 99% przypadków zespołu łamliwego chromosomu X jest dziedziczna mutacja dynamiczna genu FMR1 (ang. fragile mental retardation 1), zlokalizowanego na chromosomie X (dokładna lokalizacja Xq27.3). Zespół FraX należy do grupy chorób spowodowanych powtórzeniami trinukleotydów. Mutacja wywołująca chorobę powoduje występowanie nadmiernej ilości powtórzeń trójek nukleotydowych CGG w obrębie genu FMR1.

Zdrowe osoby posiadają około 6-54 powtórzeń CGG w opisanym genie, natomiast u pacjentów z zespołem FraX, liczba powtórzeń przekracza 200. Jeżeli liczba powtórzeń CGG wynosi około 55-200 to takie zjawisko nazywane jest premutacją i zazwyczaj nie daje objawów chorobowych. Mutacja genu FMR1 jest mutacją dynamiczną, czyli liczba powtórzeń trójki nukleotydów nie jest stała i rośnie w kolejnych pokoleniach. Ryzyko zachorowania na zespół łamliwego chromosomu X wzrasta im dalsze jest pokrewieństwo z chorą osobą. Zjawisko takie nazywamy paradoksem Shermana – w praktyce oznacza to, że ryzyko wystąpienia choroby u rodzeństwa nosiciela mutacji, u którego nie wystąpiły objawy jest znacznie niższe niż u jego prawnuków.

Gen FMR1 koduje białko FMRP (ang. Fragile X Mental Retardation Protein), które odpowiedzialne jest za prawidłowy rozwój połączeń między neuronami, plastyczność synaps, proces uczenia się i zapamiętywania. U osób z zespołem łamliwego chromosomu X białko to nie jest wytwarzane lub produkowane jest w za małych ilościach, co prowadzi do niedorozwoju intelektualnego i innych zaburzeń opisanych w dalszej części artykułu.

Wygląd osoby z zespołem łamliwego chromosomu X

U pacjenta z zespołem łamliwego chromosomu X stwierdza się szerokie spektrum objawów klinicznych. Nasilenie symptomów choroby w znacznej mierze uzależnione jest od płci pacjenta oraz obecności zmian związanych z mutacją dynamiczną w genie FMR1. Podstawowym objawem zespołu łamliwego chromosomu X jest niepełnosprawność intelektualna (w stopniu umiarkowanym lub głębokim), która obserwowana jest u wszystkich chłopców z pełną mutacją. U około 50% kobiet z zespołem FraX występuje niepełnosprawność intelektualna w stopniu lekkim. U większości pacjentów, opóźnienie rozwoju umysłowego stwierdza się już w okresie wczesnodziecięcym.

U noworodków płci męskiej występuje zazwyczaj niska masa urodzeniowa, duże małżowiny uszne, duża objętość jąder, mały obwód głowy i obniżenie napięcia mięśniowego. W okresie dzieciństwa obserwuje się zaburzenia w rozwoju mowy, objawy autyzmu, opóźnienie rozwoju psychoruchowego. Poza niepełnosprawnością intelektualną i opóźnieniem rozwoju psychoruchowego, u osób z FraX występują także specyficzne cechy dysmorficzne: duża żuchwa i małżowiny uszne, wysokie podniebienie, powiększenie jąder, bladoniebieskie tęczówki, zniekształcenie kręgosłupa, szerokie ręce, krótkie palce, pociągła twarz, wypukłe czoło, zez.

U pacjentów mogą występować również inne jednostki chorobowe: przewlekłe zapalenie zatok i uszu, refluks żołądkowo-przełykowy, szmery serca, padaczka, ADHD. U osób po 50 roku życia ze stwierdzoną mutacją genu FMR1 może występować zespół drżenia i ataksji związany z łamliwym chromosomem X (ang. Fragile X-associated Tremor/Ataxia Syndrome, FXTAS).

U kobiet ze stwierdzoną mutacją, objawy są zazwyczaj łagodniejsze ze względu na obecność dwóch chromosomów X. Jeden z chromosomów X jest losowo inaktywowany w komórkach somatycznych. W przypadku inaktywacji wadliwego chromosomu X (w którym wystąpiła mutacja genu FMR1) kobieta nie wykazuje objawów choroby. Losowość inaktywacji chromosomu X dotyczy każdej komórki ciała, dlatego w niektórych komórkach nieprawidłowy chromosom X może być aktywny.

U części pacjentek z zespołem łamliwego chromosomu X stwierdza się lekkie upośledzenie umysłowe, problemy z koordynacją ruchową, problemy z koncentracją i mową, odstające uszy, wysuniętą żuchwę, zaburzenia jajeczkowania i przedwczesne wygaśnięcie funkcji jajników prowadzące do niepłodności.

Samodzielność osób z zespołem łamliwego chromosomu X

Niektóre osoby z zespołem FraX są w stanie funkcjonować samodzielnie, szczególnie kobiety, u których objawy choroby są zazwyczaj mniej nasilone. Pacjenci ze średnim/ciężkim stopniem upośledzenia intelektualnego wymagają wsparcia opiekunów w wykonywaniu czynności dnia codziennego. Kluczową rolę w procesie terapeutycznym odgrywa odpowiednia rehabilitacja, wsparcie psychologiczne i lekarskie.                        

Bibliografia:

1. Landowska A, Rzońca S, Bal J, Gos M. [Fragile X syndrome and FMR1- dependent diseases – clinical presentation, epidemiology and molecular background]. Dev Period Med. 2018; 22(1): 14-21.
2. Rzońca SO, Gos ME. Rola białka FMRP w prawidłowym funkcjonowaniu organizmu oraz patogenezie zespołu łamliwego chromosomu X. Postępy Biologii Komórki. 2012; 39: 459–476.
3. Saldarriaga W, Tassone F, González-Teshima LY. Fragile X Syndrome. Colomb Med (Cali) 2014; 45: 190–198. et al.