Złowrogie oblicze DOBREGO CHOLESTEROLU

HDL – dobry cholesterol – czy zawsze?

W 2023 roku, „pacjentów” Internetu i co ważniejsze, lekarzy zaintrygowały publikowane w Internecie i fachowym piśmiennictwie doniesienia o szkodliwości wysokiego stężenia „dobrego cholesterolu” – HDL-C (HDL). Dotychczas uważano, że HDL jest „dobry” bezwarunkowo, chroniąc serce i tętnice przez obniżenie ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Ostatnio (2022/23) wykazano jednak, że w przypadku wysokich stężeń HDL ryzyko sercowo-naczyniowe istotnie rośnie!  

Czym biochemicznie jest „to” co potocznie określamy jako „cholesterol dobry” i „cholesterol zły”?

Cholesterol (CHOL) jest lipidem należącym do steroidów, obecnym w błonie komórek zwierzęcych, a równocześnie prekursorem hormonów steroidowych i kwasów żółciowych.

Potocznie, termin cholesterol rozciąga się na krążące we krwi kompleksy lipidów i białek – lipoproteiny, których cholesterol jest jednym ze składników. I konsekwentnie, ze względu na wpływ danego typu kompleksu na ryzyko chorób związanych z miażdżycą naczyń, określa się go mianem cholesterolu złego lub dobrego.

Biochemicznie, dobry cholesterol jest zawierającą cholesterol, heterogenną lipoproteiną o dużej gęstości, w skrócie HDL (ang. high-density lipoprotein) lub poprawniej HDL-C (HDL-cholesterol). Duża gęstość HDL-C wynika z ponad 50% zawartości białka w masie cząstki.

Na zmienność struktury HDL-C, przekładającej się na zmienność jego właściwości fizjologicznych, w tym utratę „dobrego oblicza”, składa się:

– zmienność ładunku elektrycznego,

– zmienność gęstości,

– zmienność kształtu (sferyczny, dyskoidalny),

– wielkości cząsteczki.

Korzystny, przeciwmiażdżycowy efekt dobrego DHL-C polega na usuwaniu cholesterolu, czyli zdolności do transportu cholesterolu ze ściany naczynia do wątroby. Odwrotny transport rozpoczyna się od sekwencyjnego wiązania cholesterolu przez lipoproteinę A. Następnie obładowane cholesterolem duże, okrągłe, cząstki HDL-C przekazują swój ładunek do komórek wątrobowych, gdzie ostatecznie przetwarzany jest do żółci. Część zestryfikowanego cholesterolu z HDL-C przekazywana jest lipoproteinom o niskiej gęstości (LDL, ang. low-density lipoprotein), bardzo niskiej (VLDL, ang. very-LDL) lub pośredniej (IDL, ang. intermediate density lipoprotein) gęstości. HDL-C przenosi ok. 25% cholesterolu. Większość cholesterolu pozostaje w połączniu z LDL (LDL-C), określanym jako „cholesterol zły”.

Osłabienie przez HDL-C pro-aterogennego działania LDL-C opiera się na działaniu antyoksydacyjnym, przeciwzapalnym (istotnym w procesie miażdżycowym) oraz wspomaganiu odtwarzania zwartości uszkodzonego przez miażdżycę śródbłonka naczyń przez stymulację proliferacji i migracji komórek śródbłonka.

Pogląd ortodoksyjny: „Dobry” HDL-C – „zły” LDL-C 

Skoro „dobry” HDL-C chroni przed chorobą wieńcową (chorobą niedokrwienną serca – ChNS, ang. CAD coronary artery disease) i szerzej, przed chorobą naczyń krwionośnych, a cholesterol „zły” –  LDL-C, prowadzi do ich zatkania, to wydaje się oczywiste, że należy dążyć do tego, by pierwszego było jak najwięcej, a drugiego jak najmniej.

Dotychczas przyjmowano więc, że prawidłowe stężenie „cholesterolu złego”, LDL-C powinno być mniejsze niż 130 mg/dl (dl=100 ml), a cholesterolu dobrego, HDL-C wyższe niż 40 mg/dl, bez górnych ograniczeń.

Dość nieśmiałe doniesienia o szkodliwości wysokich stężeń HDL-C czy obserwacje, że stymulowany wzrost HDL-C nie zmniejsza ryzyka ChNS pozostawały bez echa. 

Wpływ wysokiego HDL-C na ryzyko śmierci osób bez ChNS

Konieczność zmiany bezkrytycznego podejścia do HDL-C przyniosła publikacja wyników kilku bardzo szeroko zakrojonych, wieloletnich, badań populacyjnych, wykazujących, że zbyt wysoki  HDL-C w rzeczywistości jest szkodliwy!

• W przypadku mężczyzn krytycznie stężenie HDL-C określone zostało na 80.
• W przypadku kobiet, krytyczne stężenie HDL-C określone zostało na 100 mg/dl.

Negatywny wpływ wysokiego HDL-C, pociągających wzrost ryzyka zgonu zarówno z przyczyn sercowo-naczyniowych, jak i ogólnych, wykazano w subpopulacji osób chorych na ChNS i populacji osób, których schorzenia sercowo naczyniowe nie dotykały. W obu grupach wysokie stężenie HDL-C stanowiło w ocenie ryzyka zgonu czynnik decydujący.

Więcej o przeprowadzanym badaniu:

Obserwacje w populacji zdrowej miały charakter prospektywnego badania kohortowego i obejmowały 415 416 (!) uczestników bez ChNS, rejestrowanych w United Kingdom Biobank (UKBiobank) – gigantycznej bazie danych biomedycznych, uwzględniającej dane o stanie zdrowia i genetyce. Mediana czasu obserwacji wynosiła 9 lat. Oceniano zależny od płci wpływ bardzo wysokich poziomów HDL-C (>80, >100 mg/dl) na częstość i nasilenie ChNS, z uwzględnieniem uwarunkowań genetycznych. Efekty wysokich stężeń HDL-C korelowano z ogólnym ryzykiem zgonu i ryzykiem zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, przy uwzględnieniu wpływu: wieku, płci, rasy, BMI, stężenia LDL-C i triglicerydów, nadciśnienia tętniczego, udaru mózgu, zawału serca i cukrzycy w wywiadzie, wartości eGFR oraz palenia i spożycia alkoholu (≥3 razy/tydzień).  Wykazano wzrost ogólnego ryzyka zgonu i ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych dla stężeń HDL-C > 80 mg/dl – dla mężczyzn, lecz nie kobiet. Po eliminacji wpływu innych czynników ryzyka, ryzyko ChNS związane wyłącznie z wysokim HDL-C było prawie dwa razy wyższe od ryzyka wyliczonego dla HDL-C plasującego się w zakresie 40-60 mg/dl.

Badanie nr 2

Wpływ wysokiego HDL-C na ryzyko śmierci osób chorych na ChNS

Badanie stanowiące temat oddzielnej publikacji, miało określić związek wysokich poziomów HDL-C (>80 mg/dl) i śmiertelności w grupie chorych na ChNS, obarczonych podwyższonym ryzykiem śmierci sercowej oraz ustalenie związku ryzyka z uwarunkowaniami genetycznymi – polimorfizmami genów odpowiedzialnych za wysoki HDL-C. To wieloośrodkowe badanie prowadzono przez 14 lat (mediana czasu obserwacji 8.9 lat) w W. Brytanii w oparciu o dane wspomnianego UKBiobank i przez 17 lat w Atlancie, USA (mediana 6.7 lat) z wykorzystaniem danych z Emory Cardiovascular Biobank ( EmCAB). Tak jak w populacji ogólnej wykazano, że osoby chore na ChNS, z HDL-C >80 mg/dl narażone są na większe ryzyko zgonów z przyczyn ogólnych i sercowo-naczyniowych niż osoby z HDL-C w zakresie 40-60 mg/dl. Wzrost ryzyka zgonów utrzymywał się, mimo że należało oczekiwać złagodzenia przez wysoki HDL-C zagrożenia wnoszonego przez inne czynniki ryzyka zgonów sercowych, takie jak: cukrzyca, uszkodzenie i zawał mięśnia sercowego czy wysoki BMI.Wykazano, również w tej grupie, że ryzyko zgonu z przyczyn ogólnych było wyższe wśród mężczyzn niż kobiet. To o tyle istotne, że stanowi kolejną różnicę pomiędzy płciami we wrażliwości na zagrożenie sercowo-naczyniowe związane z nieprawidłowościami lipidogramu.

Podsumowanie wyników badań:

Odkrycie, że HDL jest „dobry” tylko w pewnym zakresie stężenia wymaga wprowadzenia zmian do aktualnych kalkulatorów ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, w których wysoki poziom HDL-C  uważany jest za czynnik ochronny. Sprawa wydaje się paląca, gdyż w populacji brytyjskiej wykazano również wzrost ryzyka zgonów już w przypadku umiarkowanie wysokiego poziom HDL-C (60 do 80 mg/dl).

Częstość bardzo wysokiego (80 mg/dl) HDL-C jest mała. Wg danych amerykańskich i wspomnianych już angielskich, nie przekracza 2%. Wg danych kanadyjskich wynos 7%, w populacji północnych Chin 8%-9%. W badaniach duńskich zaobserwowano natomiast wysoki, przekraczający 77 mg/dl HDL-C,  aż 31% kobiet i 11% mężczyzn. W większości publikacji za optymalne uznaje się zakres stężeń HDL pomiędzy 40 i 60 mg/dl.

Czy określenie HDL-C jako dobrego cholesterolu jest zasadne?

W świetle publikowanych ostatnio, potężnych badań na pewno nie w stężeniach ponad 80 mg/dl dla mężczyzn i ponad 100 mg/dl dla kobiet. Za „dobroczynne” nadal można uważać stężenia plasujące się w zakresie 40-60 mg/dl.

Sprawdź:

Lipidogram

Cholesterol całkowity

Cholesterol HDL

Cholesterol LDL

Dlaczego więc HDL-C staje się szkodliwy po przekroczeniu określonych progów?

Być może wynika to ze wspomnianej zmienności struktury i kształtu lipoproteinowych kompleksów wiążących cholesterol. Możliwe, że wysokie stężenie krążącej HDL wymusza konformację, która nie sprzyja transportowi i tym samym wydalaniu cholesterolu z organizmu. Intrygująca różnica dolnej granicy strefy zagrożenia dla mężczyzn i kobiet (80 vs 100 mg/dl HDL-C) pozostaje niewyjaśniona. Nie ustalono również skutecznej metody likwidacji nadmiaru HDL-C dla przywracania jego dobrotliwego oblicza.

Czy HDL-C to „dobry cholesterol”? 

Bez wątpienia to ten lepszy, jednak zyskaliśmy kolejny argument na to, że w medycynie mało rzeczy oceniać można w kategoriach zerojedynkowych – zostawiajmy więc oceny specjalistom.    

dr Tomasz Ochałek

Bibliografia:

1. Liu Ch. i wsp.: Very High High-Density Lipoprotein Cholesterol Levels and Cardiovascular Mortality. Am J Cardiol. 167, 43-53, 2022.  DOI: 10.1016/j.amjcard.2021.11.041

2.  Liu Ch.i wsp.:  Association Between High-Density Lipoprotein Cholesterol Levels and Adverse Cardiovascular Outcomes in High-risk Populations.  JAMA Cardiol 7:672-680, 2022. Doi: 10.1001/jamacardio.2022.0912.