Dziedziczny rak trzonu macicy - objawy i badania genetyczne

Rak trzonu macicy nazywany inaczej rakiem endometrium lub rakiem błony śluzowej macicy jest jednym z najczęściej występujących nowotworów złośliwych narządów rodnych u kobiet na całym świecie. Zazwyczaj diagnozowany jest u pacjentek powyżej 50 roku życia. Głównym objawem choroby są plamienia i krwawienia z dróg rodnych. Leczenie raka endometrium może obejmować histerektomię (usunięcie macicy), hormonoterapię, radioterapię lub chemioterapię. W artykule odpowiadamy na pytania jakie są przyczyny i objawy raka trzonu macicy, jakie badania umożliwiają zdiagnozowanie tej choroby oraz czy raka endometrium można wykryć na podstawie badania cytologicznego.

Co to jest trzonu macicy?

Rak trzonu macicy rozwija się w błonie śluzowej macicy czyli endometrium. Endometrium wykazuje dużą wrażliwość na zmiany hormonalne, w szczególności zmiany poziomu progesteronu lub estrogenów, dlatego jego grubość zmienia się w fazach cyklu miesiączkowego. Odpowiednia budowa błony śluzowej macicy umożliwia zagnieżdżenie się komórki jajowej po zapłodnieniu i prawidłowy przebieg ciąży. Jeżeli w danym cyklu miesiączkowym nie dojdzie do zapłodnienia, spada stężenie określonych hormonów płciowych, następuje złuszczenie błony śluzowej macicy i występuje krwawienie miesiączkowe.  

Rak endometrium, tak jak wspomnieliśmy wcześniej, wywodzi się z komórek wyściełających trzon macicy. Komórki nowotworowe podlegają niekontrolowanemu wzrostowi i różnicowaniu, zaburzone zostają również mechanizmy regulacji apoptozy (śmierci) komórkowej. Niekontrolowany wzrost i szybkie namnażanie komórek nowotworowych może prowadzić do naciekania na okoliczne tkanki, narządy i do powstania przerzutów. Rak trzonu macicy należy do nowotworów hormonozależnych a jego wzrost pobudzany jest przez estrogeny czyli żeńskie hormony płciowe.

Rak trzonu macicy może mieć również postać dziedziczną, która charakteryzuje się występowaniem mutacji w genie PTEN oraz mutacjami genów naprawy niesparowanych zasad (gen PMS1, PMS2, MLH1, MSH2, MSH6). U osób ze zdiagnozowaną mutacją występuje zwiększone ryzyko zachorowania na bardziej agresywną postać raka endometrium w młodszym wieku.

Zachorowalność na raka endometrium na świecie jest zróżnicowana. Najwięcej przypadków diagnozowanych jest w krajach wysokorozwiniętych ze względu na wzrost intensywności czynników sprzyjających powstawaniu tego nowotworu. W Polsce rocznie rozpoznaje się około 3000 nowych przypadków zachorowań na raka trzonu macicy.

Wyróżnia się dwa typy raka trzonu macicy:

• gruczolakorak endometrioidalny, stanowi około 80% wszystkich zachorowań na raka endometrium. Diagnozowany jest najczęściej u kobiet w okresie menopauzalnym. Ten typ raka jest zazwyczaj mniej agresywny i rzadziej daje przerzuty. Przyczyną choroby jest rozrost endometrium spowodowany zaburzeniem gospodarki hormonalnej. Gruczolakorak endometrioidalny stymulowany jest przez żeńskie hormony płciowe, głównie estrogeny. Bardzo często u pacjentek stwierdza się obecność mutacji genów PTEN, PIK3CA i KRAS.
• gruczolakorak nieendometrioidalny – zazwyczaj pojawia się u kobiet w 6. i 7. dekadzie życia. Występuje z mniejszą częstością niż gruczolakorak endometrioidalny. Jest bardziej agresywny, u pacjentek może występować mutacja w genie PTEN.

Rak trzonu macicy – przyczyny, czynniki ryzyka

Mechanizmy powstania raka endometrium nie są do końca poznane. Rak trzonu macicy dotyczy głównie kobiet po menopauzie, co jest związane ze zmianami hormonalnymi i poziomem estrogenów. W przypadku postaci dziedzicznej, nowotwór może występować w młodszym wieku. Do innych czynników, zwiększających ryzyko wystąpienia raka endometrium zalicza się również:

• wczesny wiek wystąpienie pierwszej miesiączki, późny wiek menopauzy – wczesny wiek wystąpienia pierwszej miesiączki może powodować wydłużenie czasu narażenia organizmu kobiety na działanie hormonów płciowych. Późny wiek wystąpienia ostatniej miesiączki (po 55 roku życia) wiąże się z kilkukrotnie większym ryzykiem zachorowania na raka trzonu macicy. Wynika to z przedłużonej ekspozycji błony śluzowej macicy na działanie estrogenów, niezrównoważone działaniem progesteronu na skutek częstszego występowania cykli bezowulacyjnych w okresie menopauzalnym
• zaburzenia hormonalne – hormonem pobudzającym komórki błony śluzowej macicy do podziałów jest estradiol (hormon steroidowy z grupy estrogenów). Progesteron działa na komórki endometrium przeciwstawnie do estrogenów czyli hamuje ich proliferację (namnażanie się). Przeważające działanie estrogenów powoduje nadmierne, przedłużające się pobudzenie błony śluzowej macicy do podziałów komórkowych. Zwiększona intensywności podziałów może doprowadzić do wystąpienia błędów podczas procesu replikacji DNA i powstania mutacji. Wystąpienie mutacji w protoonkogenach i genach supresorowych odpowiedzialnych za regulację procesów podziału, różnicowania i apoptozy komórek może sprzyjać transformacji nowotworowej, na skutek zwiększenia intensywności podziału komórek z uszkodzonym materiałem genetycznym
• otyłość – u osób z nadwagą i otyłością obserwuje się wyższe stężenie estrogenów we krwi, co jest związane z przekształcaniem się (konwersją) androgenów do estrogenów w tkance tłuszczowej. Estrogeny stymulują podział komórek endometrium o czym pisaliśmy we wcześniejszej części artykułu
• wiek chorych – częstość zachorowania na raka endometrium rośnie wraz z wiekiem, szczególnie w okresie prokreacyjnym, kiedy kobieta fizjologicznie gotowa jest do ciąży i porodu, po menopauzie nadal obserwuje się tendencję wzrostową. Szczyt zachorowalności przypada około 50-60 roku życia
• zespół policystycznych jajników (PCOS) – charakteryzuje się obniżoną płodnością, zaburzeniami miesiączkowania, zaburzeniami gospodarki hormonalnej. U kobiet z PCOS częściej występuje również hiperinsulinemia, otyłość i cukrzyca. Opisane stany chorobowe towarzyszące pacjentom z PCOS, zwiększają również ryzyko wystąpienia raka trzonu macicy
• cukrzyca, hiperinsulinemia
• palenie papierosów
• nadmierne spożywanie alkoholu
• przerost błony śluzowej macicy
• nadciśnienie tętnicze
• leczenie hormonalne/hormonalna terapia zastępcza (HTZ)
• występowanie raka trzonu macicy w najbliższej rodzinie pacjentki
• predyspozycje genetyczne (zespół Cowdena, zespół Lyncha)

Objawy raka trzonu macicy

U większości pacjentek ze zdiagnozowanym rakiem trzonu macicy pierwszym objawem jest nieprawidłowe krwawienie z dróg rodnych. Krwawienie to może mieć różny stopień nasilenia (od bardzo skąpego do bardzo obfitego), może ustępować samoistnie bez ingerencji lekarskiej. U kobiet, które nie zakończyły miesiączkować objawem wskazującym na raka endometrium może być przedłużające się, obfite krwawienie miesiączkowe lub występowanie krwawienia śródcyklicznego. Należy pamiętać, że nie wszystkie nieprawidłowe krwawienia z dróg rodnych oznaczają nowotwór. Mogą być one spowodowane również innymi nieprawidłowościami w obrębie narządów płciowych kobiet, dlatego bardzo ważne jest niezwłoczne zgłoszenie się do lekarza ginekologa, kiedy zaobserwowane zostają niepokojące objawy. U niektórych pacjentek można odnotować pojawienie się upławów o nieprzyjemnym zapachu i charakterze surowiczym lub surowiczo-krwistym. Dolegliwości bólowe w obrębie podbrzusza w pierwszych fazach rozwoju raka są rzadziej spotykane, najczęściej pojawiają się one w zaawansowanym stadium nowotworu, któremu towarzyszą nacieki komórek nowotworowych na sąsiadujące narządy.        

Nawet około 15% kobiet w pierwszych stadiach rozwoju raka błony śluzowej macicy może nie wykazywać niepokojących objawów, dlatego tak ważne są badania profilaktyczne i regularne wizyty u ginekologa. Wcześnie rozpoznany rak endometrium daje bardzo dobre rokowanie.

Rak trzonu macicy – gdzie daje przerzuty?

Rak trzonu macicy może dawać przerzuty do innych narządów, m.in. jajników, jajowodów, pęcherza moczowego czy odbytnicy. Może również naciekać na węzły chłonne i dawać przerzuty odległe. Zajęcie przez komórki nowotworowe innych narządów wewnętrznych zależy od stopnia zaawansowania raka.

Badania w kierunku raka endometrium

Zazwyczaj diagnostyka raka endometrium rozpoczyna się od wywiadu lekarskiego, badania ginekologicznego i USG ginekologicznego. Niekiedy opisane badania mogą nie dawać żadnych niepokojących wyników, dopiero biopsja endometrium i badanie histopatologiczne może wykazać obecność komórek nowotworowych. Wykonanie biopsji jest zalecane szczególnie w przypadku wykrycia nieprawidłowości w budowie endometrium w badaniach obrazowych. Należy pamiętać również, że badanie cytologiczne nie wykrywa raka endometrium tylko raka szyjki macicy. Do prawidłowej diagnostyki raka trzonu macicy niezbędne jest również wykonanie badań laboratoryjnych krwi i moczu, zdjęcia rentgenowskiego klatki piersiowej oraz tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego w celu wykluczenia występowania przerzutów i oceny stopnia zaawansowania nowotworu. Można również wykonać histeroskopię czyli endoskopię macicy. Aby potwierdzić występowanie dziedzicznego raka endometrium należy wykonać badania molekularne sprawdzające występowania mutacji w określonych genach (TP53, PTEN, STK11, MLH1, MSH2, MSH6 i PMS2). Badanie to wykonywane jest najczęściej metodą sekwencjonowania nowej generacji (NGS) i polega na zbadaniu regionów kodujących i splicingowych zleconych genów.

Jedną z metod leczenia raka endometrium we wczesnym stadium jest wycięcie macicy z przydatkami (jajowody i jajniki) czyli zabieg histerektomii. U części kobiet należy dodatkowo zastosować radioterapię lub chemioterapię. U młodych kobiet, które nie wyrażą zgody na usunięcie macicy ze względu na chęć posiadania jeszcze potomstwa, jeżeli nowotwór występuje we wczesnej fazie rozwoju można rozważyć hormonoterapię. Oczywiście dobranie odpowiedniego schematu leczenia zależy od stopnia zaawansowania nowotworu i ogólnego stanu pacjentki.

Bibliografia:

1. M. Bidziński Nowotwory trzonu macicy. Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego w Warszawie 2011.
2. J. Jassem, R. Kordek. (2019). ONKOLOGIA. podręcznik dla studentów i lekarzy (Vol. 5). Via Medica.
3. J. Sznurkowski i in., Zalecenia Polskiego Towarzystwa Ginekologii Onkologicznej dotyczące diagnostyki i leczenia raka endometrium, „Current Gynecologic Oncology” 2017, nr 15.
4. Wojciechowska U. Didkowska J. Krajowy Rejestr Nowotworów, Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej – Curie. Dostępne na stronie http://onkologia.org.pl/ [dostęp z 06.04.2023].