Galaktozemia - wrodzona choroba metaboliczna

Galaktozemia to choroba metaboliczna, uwarunkowana genetycznie. Polega na nieprawidłowym metabolizmie węglowodanów, wywołanym niedoborem enzymów odpowiedzialnych za przekształcanie galaktozy do glukozy. Wczesne rozpoznanie choroby umożliwia wdrożenie odpowiedniej terapii, obejmującej przede wszystkim zastosowanie diety eliminacyjnej. Najczęstszą przyczyną galaktozemii są mutacje w genie kodującym urydylotransferazę galaktozo-1-fosforanu (GALT). W artykule opisujemy jakie są przyczyny i objawy tej choroby oraz w jaki sposób można ją zdiagnozować.

Węglowodany są jednym z głównych substratów do produkcji energii w naszym organizmie, uczestniczą w wielu przemianach biochemicznych oraz stanowią element strukturalnego szkieletu dla DNA i RNA. Węglowodany metabolizowane są głównie do jednego z trzech podstawowych cukrów prostych: glukozy, fruktozy lub galaktozy. Galaktoza i fruktoza są następnie przekształcane do glukozy. Najczęściej występującym jednogenowym zaburzeniem przemiany węglowodanów jest galaktozemia.

Czym jest galaktozemia?

Galaktozemia to choroba genetyczna dziedziczona autosomalnie recesywnie. Charakteryzuje się nieprawidłowościami w metabolizmie węglowodanów wynikającymi z niedoboru lub braku określonych białek enzymatycznych na skutek wystąpienia mutacji genowych. Najczęstszą przyczyną tej choroby jest brak lub niedobór urydylotransferazy galaktozo-1-fosforanu (GALT) – tzw. galaktozemia klasyczna. Częstość występowania wynosi około 1 : 23 000 – 44 000. Pacjenci u których rozpoznano galaktozemię nie są w stanie przekształcać galaktozy w glukozę. Zakłócenie metabolizmu galaktozy powoduje nagromadzenie w organizmie jej toksycznych metabolitów – galaktozo-1-fosforanu, galaktitiolu i galaktonianu. Brak leczenia i nieodpowiednia dieta mogą skutkować uszkodzeniem narządów wewnętrznych (wątroba, nerki), upośledzeniem umysłowym a w konsekwencji prowadzić nawet do śmierci dziecka. Kluczowe dla prawidłowego funkcjonowania noworodków z galaktozemią jest szybkie rozpoznanie choroby już w pierwszych dniach życia.

Galaktozemia – przyczyny

Przyczyną galaktozemii jest niedobór lub brak jednego z trzech enzymów odpowiedzialnych za przemiany galaktozy: galaktokinazy (GALK), 4’-epimerazy UDP-galaktozy (GALE) lub urydylotransferazy galaktozo-1-fosforanu (GALT). Niedobór lub brak w organizmie wymienionych białek enzymatycznych wynika z mutacji w genach które je kodują.

Rodzaje galaktozemii

W zależności od genu w którym wystąpiła mutacja i niedobór którego białka enzymatycznego występuje, wyróżnia się 4 podstawowe rodzaje galaktozemii:

• galaktozemia klasyczna – przyczyna choroby to brak lub niedobór białka urydylotransferazy galaktozo-1-fosforanu, kodowanego przez gen GALT zlokalizowany na chromosomie 9
• galaktozemia wywołana brakiem lub niedoborem 4’-epimerazy UDP-galaktozy, kodowanej przez gen GALE zlokalizowany na chromosomie 1. Zazwyczaj obniżenie aktywności GALE występuje tylko w erytrocytach i leukocytach dlatego ten typ galaktozemii może przebiegać bez nasilonych objawów klinicznych (galaktozemia obwodowa). W niektórych przypadkach obniżenie aktywności 4’-epimerazy UDP-galaktozy może dotyczyć wielu tkanek i narządów a objawy choroby są nasilone jak w przypadku galaktozemii klasycznej
• galaktozemia wywołana brakiem lub niedoborem galaktokinazy, białka kodowanego przez gen GALK1 zlokalizowany na chromosomie 17. Jest to łagodna postać choroby, w której nie dochodzi do gromadzenia w tkankach toksycznego galaktozo-1-fosforanu, więc u pacjentów nie występuje uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego, nerek lub wątroby. Jedynym objawem jest wystąpienie zaćmy już w okresie niemowlęcym w wyniku nagromadzenia się w soczewce oka galaktitiolu. Sporadycznie u pacjentów można zauważyć zwiększenie ciśnienia śródczaszkowego czy obrzęk mózgu
• galaktozemia spowodowana uszkodzeniem genu GALM, kodującego enzym mutarotazę galaktozy.

Galaktozemia – objawy

Początkowe objawy galaktozemii klasycznej można zaobserwować już w pierwszych dniach po urodzeniu noworodka. Dziecko przy pierwszym karmieniu może wykazywać niechęć do jedzenia, reakcje alergiczne, mogą występować intensywne wymioty oraz biegunka. Zauważalne jest również obniżone napięcie mięśniowe. Pogarsza się stan ogólny organizmu dziecka, obserwuje się brak przyrostu wagi, powiększenie śledziony i wątroby, zaburzenia krzepnięcia krwi, hipoglikemię. Noworodek jest senny, apatyczny. Przedłuża się okres trwania żółtaczki patologicznej. W badaniach laboratoryjnych można stwierdzić wzrost aktywności aminotransferaz, wzrost stężenia bilirubiny oraz niedobory czynników krzepnięcia syntetyzowanych w wątrobie. Uwagę zwraca również pojawienie się kwasicy metabolicznej, zaburzeń równowagi kwasowo-zasadowej oraz objawów sugerujących uszkodzenie nerek: białkomoczu, galaktozurii, glikozurii, leuko – i erytrocyturii.

U części noworodków obserwuje się zmętnienie soczewki oka lub zaćmę. Dzieci chore na galaktozemię wykazują większą skłonność do zakażeń dróg oddechowych oraz do wystąpienia wywołanej przez bakterię E. coli posocznicy bakteryjnej. Rzadziej występującym objawem jest obrzęk mózgu. W dalszym okresie rozwoju galaktozemii zauważalne jest uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego, zaburzenia rozwoju psychomotorycznego, zaburzenia zachowania i nieprawidłowości neurologiczne. U dziewczynek może dochodzić do uszkodzenia jajników co skutkuje opóźnionym dojrzewaniem płciowym, zaburzeniami owulacji i miesiączki oraz przedwczesnym przekwitaniem. U kobiet obserwuje się również zaburzenia struktury i mineralizacji kości oraz hipogonadyzm hipergonadotropowy.

Przebieg kliniczny galaktozemii u niemowląt może być zróżnicowany – od łagodnego bez ostrych objawów w początkowym okresie choroby do ciężkiego, który może prowadzić nawet do zgonu.

Nierozpoznana galaktozemia może prowadzić do wielu powikłań: zaburzeń rozwoju intelektualnego, uszkodzenia narządów wewnętrznych, problemów ze wzrokiem czy utrudnionej koordynacji ruchowej. U pacjentów można zaobserwować również trudności z chodzeniem, zmniejszone napięcie mięśniowe lub problemy neurologiczne.

Leczenie galaktozemii klasycznej polega przede wszystkim na stosowaniu odpowiedniej diety, eliminującej mleko i produkty mleczne. Chorzy nie powinni spożywać również podrobów zwierzęcych, warzyw strączkowych, owoców takich jak winogrona czy figi. W przypadku noworodków mleko matki jest zastępowane mlekiem bezlaktozowym. Nie powinno się stosować również leków w składzie których jako substancja pomocnicza występuje laktoza. Oprócz diety u pacjentów stosuje się również suplementację wapnia oraz stymulacje rozwoju i leczenie hormonalne u dziewczynek.

Diagnostyka galaktozemii

W przypadku pojawienia się pierwszych objawów klinicznych, które mogą świadczyć o galaktozemii należy niezwłocznie wykonać badania krwi i moczu, które pozwolą ostatecznie potwierdzić lub wykluczyć chorobę. Należą do nich:

• określenie stężenia urydylotransferazy galaktozo-1-fosforanu (GALT) w erytrocytach,
• oznaczenie stężenia glukozy we krwi,
• oznaczenie stężenia galaktitolu (toksycznego metabolitu przemiany galaktozy) w moczu,
• pomiar poziomu galaktozo-1-fosforanu we krwi

U noworodków można wykonać również test bibułowy Beutlera i Baludy oznaczający GALT w suchej kropli krwi lub genetyczny test Infano, wykrywający 74 choroby wieku dziecięcego. Test Infano polega na  analizie DNA metodą sekwencjonowania nowej generacji (NGS). Materiałem do badania jest wymaz z wewnętrznej strony policzka. Podczas diagnostyki galaktozemii można wykonać również badania molekularne określające występowanie najczęstszych mutacji genu GALT (Q188R i K285N).

Bibliografia:

1. G. Drewa, T. Ferenc, Genetyka medyczna, Podręcznik dla studentów. Wydawnictwo: URBAN & PARTNER, Wrocław 2011.
2. L.B. Jorde i in., Genetyka medyczna, Elsevier Urban & Partner, Wrocław 2012.
3. Demirbas D, Coelho AI, Rubio-Gozalbo ME, Berry GT. Hereditary galactosemia. Metabolism. 2018 Jun;83:188-196. doi: 10.1016/j.metabol.2018.01.025.
4. Succoio M, Sacchettini R, Rossi A, Parenti G, Ruoppolo M. Galactosemia: Biochemistry, Molecular Genetics, Newborn Screening, and Treatment. Biomolecules. 2022 Jul 11;12(7):968. doi: 10.3390/biom12070968.
5. Cerone J, Rios A. Galactosemia. Pediatr Rev. 2019 Oct;40(Suppl 1):24-27. doi: 10.1542/pir.2018-0150.