W cieniu semaglutydu. Cukrzyca typu 1 – ta mniej widoczna

Dziś słowo „cukrzyca” coraz częściej pojawia się w kontekście semaglutydu (Ozempic, Rybelsus, Wegovy), zastrzyków na odchudzanie i walki o lepszą sylwetkę. W medialnym obiegu choroba ta bywa sprowadzana do problemu nadwagi, złej diety i farmakologii, która ma pomóc „odzyskać kontrolę nad ciałem”. Tyle że to tylko część prawdy. I wcale nie ta najgroźniejsza. Ozempic jest lekiem stosowanym przede wszystkim w cukrzycy typu 2, a semaglutyd w innej dawce i pod inną nazwą handlową stosuje się także w leczeniu otyłości; to jednak zupełnie inna historia niż cukrzyca typu 1. 

Bo obok cukrzycy typu 2, związanej ze stylem życia, istnieje inna twarz cukrzycy: cukrzyca typu 1. Rzadsza, mniej „medialna”, ale znacznie bardziej bezwzględna. W tej postaci nie chodzi o nadmierne kilogramy czy niezdrowe nawyki. W cukrzycy typu 1 problemem jest to, czy organizm jest w stanie przeżyć bez insuliny. Więcej, w typie 1 pierwszym objawem bywa nie „trochę za wysoki cukier”, lecz kwasica ketonowa, czyli stan bezpośredniego zagrożenia życia. 

Cukrzyca typu 1 

Cukrzyca to grupa chorób metabolicznych charakteryzujących się podwyższonym stężeniem glukozy we krwi – „wysokim cukrem”, czyli hiperglikemią  spowodowaną zaburzeniami wytwarzania lub działania insuliny, hormonu wydzielanego przez endokrynne komórki beta (β) wysp trzustkowych Langerhansa.

Dwie postaci choroby: zła i gorsza

Częstsza postać cukrzycy – cukrzyca typu 2 (CT2), stanowiąca około 90% przypadków – wiąże się ze stylem życia. Jest problemem nie tylko medycznym, ale i cywilizacyjnym. 

Rzadsza, stanowiąca około 10% wszystkich przypadków, cukrzyca typu 1 (CT1), jest brzemienną w skutki chorobą autoimmunologiczną, związaną z ryzykiem przedwczesnego zgonu i wymagającą wysoko specjalistycznej opieki lekarskiej. To ona i jej konsekwencje sprawiły, że cukrzyca dorobiła się własnej specjalizacji medycznej – diabetologii, dysponującej metodami nieporównanie lepszymi niż średniowieczna uroskopia.

CT2 rozwija się przez lata. Przyjmowano, że dotyka ludzi po 40. roku życia, choć coraz częściej rozpoznawana jest u osób znacznie młodszych z nadwagą.

CT1 objawia się gwałtownie, najczęściej u dzieci w wieku 10–14 lat i u osób poniżej 30. roku życia. Ale i tu stereotyp bywa mylący: choć choroba kojarzona jest z dziećmi, znaczna część nowych rozpoznań dotyczy także dorosłych. Objawy CT1 i CT2 są częściowo podobne. W obu przypadkach obserwuje się wzmożone pragnienie i senność; w typie 1 dodatkowo nagłą utratę masy ciała i wielomocz, w typie 2 – częste infekcje i wolne gojenie się ran. U dzieci klasyczny zestaw alarmowy bywa streszczany do „4T”: toilet, thirsty, tired, thinner (ang.) – częstsze oddawanie moczu, wzmożone pragnienie, zmęczenie i chudnięcie. 

Najogólniej rzecz ujmując, w leczeniu CT1 dożywotnio stosuje się insulinę – podawaną przy użyciu pompy lub penów. W leczeniu typu 2 zaleca się aktywny tryb życia, leki doustne, takie jak metformina, a ostatecznie, gdy to konieczne, również insulinę.

Cukrzyca typu 1 – nierówne szanse

CT1 stanowi, jak wspomniano, znacznie poważniejszy problem medyczny i społeczny niż CT2, stąd koncentruje na sobie wysiłki najwybitniejszych ośrodków naukowych i organizacji medycznych. Jest chorobą autoimmunologiczną – jej mechanizm wiąże się z niszczeniem produkujących insulinę komórek β trzustki przez autoprzeciwciała, czyli patologiczne przeciwciała powstałe w wyniku autoimmunizacji, a więc „uczulenia” na antygeny własnego organizmu. W efekcie dochodzi do deficytu, a następnie całkowitego braku insuliny w organizmie chorego. CT1 nie jest skutkiem złej diety, braku ruchu ani „zaniedbania”. To ważne, bo wokół tej choroby wciąż krąży mnóstwo krzywdzących uproszczeń. 

Do lat 20. XX wieku rozpoznanie CT1 równało się wyrokowi śmierci. Drastyczna dieta Allena (1919 r.), o której za chwilę, przynosiła chwilowe efekty u nielicznych chorych, ale zawsze wiązała się z ogromnym kosztem biologicznym.

Trzecia dekada XXI wieku w historii CT1 to epoka osobliwa: nowym możliwościom leczenia, profilaktyki i diagnostyki choroby, wynikającym z postępów wiedzy teoretycznej, towarzyszy nieustający wzrost liczby świeżo diagnozowanych przypadków. Istnieje trudna do zasypania przepaść pomiędzy potencjałem nowych możliwości dostarczanych przez ośrodki naukowe i wiodące ośrodki kliniczne a możliwościami medycyny dostępnej dla wszystkich chorych. Sukces w dużej mierze leży więc nie tylko po stronie nauki, lecz także po stronie organizacji i finansowania ochrony zdrowia.

Globalna liczba chorych na CT1 przekracza 9,5 mln. W 2025 roku liczba nowych rozpoznań osiągnęła około 513 tys., a wzrost dotyczy wszystkich regionów świata. Szczególnie gorzki jest jednak fakt, że o losie chorego nadal w ogromnym stopniu decyduje miejsce urodzenia: według globalnych analiz pozostała długość życia 10-latka z CT1 jest dramatycznie niższa w krajach biednych niż w bogatych. Innymi słowy: w przypadku cukrzycy typu 1 medycyna jest jedna, ale szanse na przeżycie – wciąż skrajnie nierówne. 

Paradoksalnie, wśród dzieci i młodzieży jeden z najszybszych wzrostów liczby zachorowań obserwuje się w bardzo bogatych krajach arabskich Zatoki Perskiej, choć przyszłość chorych nie maluje się tam w tak czarnych barwach jak w krajach najuboższych. To jeszcze jeden dowód na to, że częstość zachorowań i rokowanie to dwie różne historie.

Dlaczego liczba przypadków CT1 na świecie wzrasta?

Wzrastająca liczba przypadków CT1 stanowi wypadkową wpływu zmiennych czynników środowiskowych na ekspresję, czyli ujawnianie się, względnie stałych uwarunkowań genetycznych. Strategia badań polega na wskazaniu czynników środowiskowych mogących nasilać lub ograniczać ryzyko zachorowania na CT1, a następnie na weryfikacji ich rzeczywistego efektu. Obserwacje prowadzi się w licznych grupach, dobranych pod kątem etnicznym, rasowym, ekonomicznym, demograficznym, a także pod względem poziomu świadomości społecznej i dostępu do osiągnięć medycyny. Tego rodzaju metodyka określana jest jako badanie prospektywne.

Wpływ czynników genetycznych na CT1

Analiza wpływu czynników genetycznych na zachorowalność na CT1 jest problemem skomplikowanym, lecz możliwym do coraz precyzyjniejszego ujęcia dzięki instrumentarium genetyki molekularnej. Stąd wiedza o genetycznym tle CT1 jest bardziej konkretna niż wiedza o czynnikach środowiskowych wpływających na jej rozwój.

Choroba występuje najczęściej u osób pochodzenia europejskiego i u białych Amerykanów o europejskich korzeniach. Fakt ten pozostaje prawdziwy także po uwzględnieniu nadreprezentacji osób białych w populacyjnych badaniach medycznych. W USA częstość zachorowań wynosi około 1 na 300 osób. Wykazano, że predyspozycje genetyczne odpowiadają za mniej więcej połowę ryzyka zachorowania. Nie oznacza to jednak determinizmu: osoby predysponowane mogą pozostać zdrowe, a osoby bez oczywistego obciążenia – zachorować. Zresztą aż około 90% osób z CT1 nie ma bliskich krewnych dotkniętych tą chorobą. 

Ryzyko zachorowania osoby, której bliski krewny choruje na cukrzycę typu 1, wzrasta wielokrotnie. W przypadku bliźniąt jednojajowych zachorowanie jednego łączy się z około 50-procentowym ryzykiem zachorowania drugiego, a więc ryzykiem wielokrotnie wyższym niż populacyjne.

Zidentyfikowano około 90 regionów ludzkiego genomu związanych z CT1. Około 40–50% ryzyka genetycznego wiąże się z klastrem genów ludzkiego układu antygenów zgodności tkankowej – HLA (ang. human leukocyte antigen). HLA jest kompleksem genów chromosomu 6 kodującym białka powierzchniowe komórek uczestniczące w regulacji układu odpornościowego. Geny HLA wykazują dużą zmienność, czyli polimorfizm, współtworząc podstawę działania tzw. odporności nabytej. Niepożądaną konsekwencją tej zmienności jest ryzyko uznania niektórych wariantów HLA za antygeny obce. Efektory takiej pomyłki – autoprzeciwciała – niszczą własne tkanki. Tak manifestują się choroby autoimmunologiczne. W przypadku ataku na produkujące insulinę komórki beta trzustki kończy się to właśnie cukrzycą typu 1.

Pewne warianty HLA zwiększają ryzyko CT1 nawet dwudziestokrotnie, inne zmniejszają je w podobnym zakresie. Szczęśliwi posiadacze takich wariantów są więc przeciwko CT1 niejako naturalnie „zaszczepieni”. Stanowią około 10% populacji europejskiej. Do najważniejszych wariantów genetycznych zwiększających ryzyko należą DR3-DQ2 i DR4-DQ8. Szczególnie wysokie ryzyko autoagresji wobec komórek beta występuje u heterozygot F, czyli osób, które dziedziczą oba te warianty jednocześnie.

Diagnostyczne testy genetyczne w kierunku CT1

Ideą genetycznych testów diagnostycznych w kierunku CT1 jest ocena ryzyka związanego z posiadaniem określonych wariantów genetycznych i kwalifikacja do grup objętych specjalnym monitoringiem. Chodzi przede wszystkim o wskazanie osób zdrowych, pozostających w grupie wysokiego ryzyka, oraz o przedkliniczną identyfikację CT1 na etapie bezobjawowej obecności autoprzeciwciał. Niekiedy badania takie pomagają także potwierdzić rozpoznanie CT1 u osób z niejednoznacznym obrazem choroby, gdy różnicowanie między typem 1 a typem 2 jest trudne.

Pierwsze testy, takie jak biochipowy panel Randox, identyfikowały 10 wariantów genetycznych powiązanych z ryzykiem CT1. Kolejne uwzględniały już 67 alleli, również spoza regionu HLA, głównie związanych z układem odpornościowym. Znaczenie ich wszystkich trzeba rozpatrywać łącznie, ponieważ część wariantów zwiększa ryzyko, a część działa ochronnie. Mówiąc prościej: badania genetyczne nie wskazują jednego „genu cukrzycy”, lecz bilans współdziałania wielu genów, z którego wynika ostateczne ryzyko.

Osoby z wysokim ryzykiem CT1 lub z obecnością autoprzeciwciał kwalifikują się do terapii hamujących rozwój choroby na etapie powstawania nieodwracalnych zmian prowadzących do deficytu insuliny, albo jeszcze wcześniej. Przykładem biologicznego leku opóźniającego przejście do stadium objawowego jest teplizumab, przeciwciało monoklonalne hamujące skutki autoimmunizacji. W badaniu rejestracyjnym lek wydłużył medianę czasu do rozpoznania jawnej, trzeciej fazy choroby z 25 do 50 miesięcy. Innymi słowy: kupił części pacjentów ponad dwa lata życia bez pełnoobjawowej cukrzycy. Sto lat po insulinie taki sukces może nie brzmi jak cud, ale z perspektywy chorego i jego rodziny to różnica kolosalna. 

Wpływ czynników środowiskowych

Czynniki środowiskowe, jak wspomniano, traktowane są jako „wyzwalacze” choroby u osób predysponowanych genetycznie, lecz także – przynajmniej w pewnym stopniu – u osób bez wyraźnych predyspozycji. To ważne, bo aż 90% osób z CT1 nie ma krewnych dotkniętych tą chorobą.

Jako czynniki indukujące autoimmunizację skutkującą CT1 rozpatruje się infekcje bakteryjne i wirusowe, dietę we wczesnym dzieciństwie, styl życia oraz czynniki związane z ciążą. W 2004 roku rozpoczęto pod akronimem TEDDY (ang. The Environmental Determinants of Diabetes in the Young) wielkie badanie środowiskowych uwarunkowań cukrzycy u dzieci i młodzieży, prowadzone przez sześć ośrodków klinicznych w USA i Europie. W projekcie przesiewowo oceniono setki tysięcy noworodków, a do długoterminowej obserwacji włączono dzieci z genotypami wysokiego ryzyka. Analizowano m.in. próbki krwi i kału, śledząc pojawianie się autoprzeciwciał oraz potencjalne związki z infekcjami i żywieniem. TEDDY dostarczył mocnych danych wskazujących na rolę enterowirusów jako jednego z istotnych czynników ryzyka autoimmunizacji prowadzącej do CT1, choć pełny obraz nadal pozostaje nieuchwytny. 

Mechanizm wpływu diety i stylu życia bogatych społeczeństw, zwłaszcza w krajach Zatoki Perskiej, na wzrost zachorowalności na CT1 nadal wymaga długoletniej analizy. To jedna z najbardziej drażniących zagadek współczesnej diabetologii: im więcej wiemy, tym wyraźniej widać, jak wiele jeszcze nie wiemy.

Medycyna kontra cukrzyca typu 1 – wczoraj i jutro

Jak wspomniano na początku, w nieodległej przeszłości rozpoznanie CT1 rokowało fatalnie. W latach 20. XX wieku najpopularniejszą metodą leczenia była tzw. dieta Allena, polegająca na radykalnym obniżeniu dziennej dawki kalorii. Leczeni pozostawali w stanie permanentnego niedożywienia – przyjmowali po kilkaset kalorii dziennie, np. 400 kcal. Zaspokajało to podstawowe funkcje życiowe, ale sprawiało, że chorzy, i tak już wyniszczeni chorobą, tracili kolejne kilogramy. W jednym z opisywanych przypadków poddany tej diecie 14-latek stracił 20 kg i ważył 30 kg. Była to medycyna rozpaczy, nie skuteczności.

Przełomu dokonano w 1922 roku, z sukcesem podając chorym oczyszczoną insulinę pochodzenia zwierzęcego. Wydarzenie doceniono błyskawicznie: już w 1923 roku Szwedzka Akademia Nauk uhonorowała twórców leczenia insuliną Nagrodą Nobla. Do dziś jest to jeden z najszybciej nagrodzonych przełomów w historii medycyny.

Jednym z pierwszych znanych chorych, którzy skorzystali z terapii insulinowej, był autor Wojny światów, H.G. Wells, u którego rozpoznano cukrzycę w 1913 roku. W 1934 roku założył The Diabetic Association, czyli organizację znaną dziś jako Diabetes UK. Zmarł w 1946 roku – 33 lata po diagnozie. W czasach przedinsulinowych taki wynik byłby praktycznie nie do pomyślenia.

Po stu latach od zastosowania insuliny sztandarowym celem strategii walki z CT1 staje się opracowanie przesiewowych testów diagnostycznych dla noworodków, wykorzystujących szeroką gamę markerów genetycznych, oraz objęcie nimi całej populacji w ramach ogólnonarodowych programów badań. Przynajmniej wstępne działania w tym kierunku prowadzone są już w części krajów. Coraz częściej mówi się też nie tylko o leczeniu CT1, ale wręcz o wyprzedzaniu jej klinicznego ujawnienia dzięki badaniom przesiewowym autoprzeciwciał. CDC podkreśla dziś wprost, że prosty test krwi może wykryć związane z CT1 autoprzeciwciała przed wystąpieniem objawów, a wiek odgrywa dużą rolę w szybkości progresji choroby – im młodsza osoba, tym zwykle szybszy przebieg. 

Zdaniem ekspertów przeszkody w realizacji takich programów, wobec spadających kosztów technologii, nie mają już wyłącznie charakteru ekonomicznego czy merytorycznego. Coraz częściej są to bariery polityczne i logistyczne: transport próbek do laboratoriów referencyjnych, zarządzanie danymi, przechowywanie wyników oraz utrzymywanie stałego kontaktu z dziećmi wysokiego ryzyka w celu monitorowania poziomu autoprzeciwciał.

Kolejnym celem jest rozwijanie spersonalizowanej profilaktyki i terapii cukrzycy, czyli profilowania genetycznego pozwalającego ukierunkować postępowanie w zależności od konkretnej, wadliwej interakcji genów i układu odpornościowego. Dobranie odpowiedniego leku na etapie przedobjawowym może przynajmniej odsunąć w czasie chorobę jawną. Wspomniany już teplizumab, zatwierdzony w 2022 roku – równo 100 lat po zastosowaniu insuliny – w pewnych przypadkach może opóźniać wystąpienie objawów CT1 o około dwa lata, a w analizie mediany nawet o 25 miesięcy. 

Na koniec warto wspomnieć o pomysłach, które dziś stanowią pole intensywnych badań: przeszczepach produkujących insulinę komórek beta, które unikałyby ataku autoprzeciwciał bez konieczności stosowania długotrwałej immunosupresji, oraz o czymś w rodzaju protezy trzustki – systemie zamkniętej pętli integrującym czujniki glukozy i pompy insulinowe, naśladującym działanie zdrowych komórek beta. To już nie fantastyka naukowa, tylko kierunek realnego rozwoju technologii medycznych.

Insulina – 1922. Teplizumab – 2022. Spersonalizowana terapia cukrzycy typu 1 – wciąż przed nami.