Zespół Li-Fraumeni – objawy, przyczyny, diagnostyka, leczenie 

Zespół Li-Fraumeni (LFS) to rzadkie, dziedziczne zaburzenie genetyczne, które znacznie zwiększa ryzyko rozwoju różnych nowotworów. Najczęściej jest spowodowany mutacją genu TP53, znajdującego się na chromosomie 17. Mutacja ta występuje już w komórkach rozrodczych, dlatego może być przekazywana z rodzica na dziecko. LFS dziedziczy się autosomalnie dominująco, co oznacza, że do odziedziczenia predyspozycji wystarczy jedna nieprawidłowa kopia genu TP53 pochodząca od jednego z rodziców. Zespół charakteryzuje się również wysoką penetracją, czyli dużym prawdopodobieństwem, że u osoby posiadającej tę mutację w ciągu życia rozwinie się choroba nowotworowa. Osoby z zespołem Li-Fraumeni mają bardzo wysokie ryzyko zachorowania na różne nowotwory złośliwe, często pojawiające się w młodszym wieku niż w populacji ogólnej. Charakterystyczne jest również występowanie licznych przypadków nowotworów w rodzinie, w tym zachorowań w stosunkowo młodym wieku. 

Zespół Li-Fraumeni  – przyczyny

Najważniejszą przyczyną, która odpowiada za 70% przypadków LFS, jest mutacja Li-Fraumeni, czyli mutacja w genie TP53 kodującego białko p53, znajdującego się w chromosomie 17. Mutacja ta jest dziedziczona autosomalnie dominująco, co oznacza, że ryzyko odziedziczenia mutacji przez dziecko chorego rodzica wynosi 50%. Należy pamiętać, że mutacja genu TP53 wywołująca chorobę zazwyczaj dziedziczona jest od któregoś z rodziców, jednak może pojawić się jako zmiana spontaniczna u dziecka. Wtedy dziecko staje się pierwszym chorym członkiem rodziny i mamy mutację de novo, która odpowiada za około 20% przypadków zespołu Li-Fraumeni.

• Rozwój choroby nowotworowej u osoby z wrodzoną mutacją TP53 wygląda podobnie jak u osób z nowotworem powstałym na drodze spontanicznej. 
• Największą różnicą stanowi czas rozwoju nowotworu. U osób z zespołem LFS ten czas jest o wiele krótszy niż w populacji ogólnej (nawet o kilkanaście lat). 
• Warto także pamiętać, że osoby z innymi zespołami genetycznymi mają zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów związane z LFS.

Nieprawidłowy styl życia i dieta nie są bezpośrednimi przyczynami wystąpienia LFS, jednakże wpływają na ogólny stan zdrowia i na ryzyko wystąpienia nowotworu. Zrównoważona dieta, aktywność fizyczna, odstawienie wszelkich używek może zmniejszyć ryzyko wystąpienia niektórych nowotworów.

Zespół Li-Fraumeni  – objawy

Przede wszystkim pacjenci z tym zespołem mają zwiększoną podatność na wczesne (przed 45. rokiem życia) wystąpienie nowotworów, szczególnie takich jak:

• mięsaki tkanek miękkich,
• kostniakomięsaka,
• raka sutka,
• białaczki,
• guzy mózgu,
• raka kory nadnerczy.

Główne objawy w tym zespole to objawy nowotworów.

Osoby z dodatnim wywiadem rodzinnym powinny zwracać szczególną uwagę na występowanie:

• niewyjaśnionej utraty masy ciała,
• uporczywego bólu lub obrzęku,
• zmian w funkcjonowaniu jelit lub pęcherza,
• nowych grudek i guzów,
• nawracających bóli głowy oraz zaburzeń widzenia.

Charakterystyczne dla osób z tym zespołem jest wystąpienie co najmniej dwóch nowotworów złośliwych lub nowotworów w obu parzystych narządach, czyli np. rak kory obu nadnerczy. Osoby z LFS charakteryzuje także współwystępowanie nowotworów oraz pojawienie się danego typu nowotworu w znacznie młodszym wieku niż w populacji ogólnej.

Mutacja Li-Fraumeni

Za wystąpienie zespołu odpowiada dziedziczona autosomalnie dominująco mutacja w genie TP53 kodującego białko p53, znajdującego się w chromosomie 17. Białko p53 to czynnik transkrypcyjny niezbędny do regulacji procesów komórkowych, naprawy DNA i apoptozy (kontrolowana śmierć) komórek w odpowiedzi na uszkodzenie DNA. Mutacje TP53 występują w ponad 50% nowotworów, co pokazuje znaczenie tego białka w ochronie przed wystąpieniem nowotworu. Białko p53 zaliczamy do genów supresorowych (inaczej antyonkogenów), których najważniejszą funkcją jest zapobieganie rozwojowi choroby nowotworowej. Białko to w komórce zwykle jest nieaktywne. Do jego aktywacji dochodzi w wyniku uszkodzenia DNA lub stresu komórkowego. Aktywacja białka polega na jego fosforylacji, a także na wzmożeniu jego produkcji. Po aktywacji białko p53 tworzy kompleksy wywołujące ekspresję takich genów, jak hdm2, Fas, IGFBP-3, Bax, Cip1 czy gadd45. Niektóre z tych genów kodują białka mające zdolność hamowania cyklu komórkowego. Gdy naprawa DNA nie daje efektów, p53 wywołuje apoptozę, czyli kontrolowaną śmierć komórki. Białko p53 hamuje też angiogenezę, czyli powstawanie naczyń, wpływa na stabilność genomową oraz bierze udział w aktywacji genów naprawczych w sytuacji wystąpienia uszkodzeń DNA. Gdy gen TP53 zostaje uszkodzony w wyniku mutacji, powstaje białko, które nie spełnia swoich funkcji. Zaburzona zostaje identyfikacja i naprawa uszkodzonych komórek. Komórki te mogą przekształcić się w komórki nowotworowe i zacząć dzielić w niekontrolowany sposób.

Nie u wszystkich chorych na LFS występuje mutacja TP53. U części osób uszkodzony zostaje inny gen – CHECK2, który także jest zaliczany do genów supresorowych. Wtedy potwierdza się wystąpienie zespołu Li-Fraumeni typu 2.

Mutacja genu TP53 – leczenie

Obecnie nie ma potwierdzonej możliwości leczenia zespołu Li-Fraumeni. Należy wdrożyć działania profilaktyczne, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia nowotworu, a także wdrożyć badania przesiewowe, aby możliwie wcześnie wykryć rozwój nowotworu. Należy unikać radioterapii, tomografii komputerowej oraz promieniowania rentgenowskiego, jonizującego i słonecznego. Po wykryciu nowotworu wdraża się jego leczenie, przy czym najczęściej wykorzystuje się chirurgiczne usunięcie guza lub chemioterapię.

Zespół Li-Fraumeni – rokowanie

Rokowanie w tym zespole zależy od kilku czynników. Przede wszystkim w jakim stadium zostaje wykryty nowotwór, rodzaju nowotworu oraz szybkości i skuteczności leczenia. Duże znaczenie ma także styl życia, który może zmniejszać ryzyko wystąpienia niektórych nowotworów. Ryzyko zachorowania na nowotwór w zespole LFS w ciągu całego życia wynosi blisko 100% u kobiet i około 75% u mężczyzn w wieku 70 lat.

Zespół Li-Fraumeni – jak zdiagnozować?

Przyjęto, że aby rozpoznać LFS, pacjent musi spełnić wszystkie z następujących kryteriów:

• Zdiagnozowany mięsak przed 45. rokiem życia
• Krewny pierwszego stopnia (rodzic, rodzeństwo lub dziecko) z dowolnym nowotworem przed 45. rokiem życia
• Krewny pierwszego lub drugiego stopnia (dziadek, babcia, ciotka/wujek, siostrzenica/bratanek lub wnuk) z dowolnym nowotworem przed 45. rokiem życia lub mięsakiem w dowolnym wieku.

Opracowane także inne kryteria, które mają zastosowanie w diagnostyce choroby wśród rodzin, które nie spełniają tych klasycznych kryteriów. Te kryteria nazywane są kryteriami Chompreta i dotyczą diagnostyki klinicznej LFS. Diagnoza zespołu Li-Fraumeni i wykonanie badania mutacji genu TP53 rozważa się u każdej osoby, której historia osobista i rodzinna spełnia 1 z 3 kryteriów:

• Wystąpienie nowotworu związanego z LFS przed 46. rokiem życia i co najmniej 1 członek rodziny pierwszego lub drugiego stopnia pokrewieństwa z nowotworem związanym z LFS, z wyjątkiem raka piersi. Jeśli dana osoba ma raka piersi, musiał on wystąpić przed 56. rokiem życia lub w postaci wielu nowotworów.
• Osoba z wieloma nowotworami, z wyjątkiem wielu nowotworów piersi, z których 2 należą do spektrum nowotworów LFS, a co najmniej 1 wystąpił przed 46. rokiem życia.
• Osoba, u której zdiagnozowano guza kory nadnerczy lub guza splotu naczyniówkowego, niezależnie od historii rodzinnej.

Po spełnieniu przez pacjenta kryteriów rozpoznania LFS wykonuje się badania w celu potwierdzenia lub wykluczenia zespołu Li-Fraumeni. 

• Wykonuje się badania genetyczne, przede wszystkim badanie mutacji genu TP53. W tym celu pobiera się od pacjenta krew obwodową lub próbkę śliny. W tym materiale wykonuje się analizę najczęstszych mutacji w genie TP53 (eksony 5–8), których rolą jest hamowanie wzrostu nowotworów przez regulację mechanizmów naprawczych komórki. 
• W celu zdiagnozowania LFS można także wykonać analizę całej sekwencji tego genu metodą sekwencjonowania nowej generacji (ang. next generation sequencing, NGS). Gen TP53 charakteryzuje się jednym z najwyższych wskaźników występowania wariantów o niejasnym znaczeniu (VUS) – co może powodować niejednoznaczne wyniki. Standardowe sekwencjonowanie nie pozwala na rozróżnienie między wariantami germinalnymi (obecnymi we wszystkich komórkach) a mozaikowymi (obecnymi w części komórek). Sekwencjonowanie całego genomu z analizą specyficzną dla danego typu komórek pozwala na ich rozróżnienie, dostarczając jednoznacznych odpowiedzi.

Po zdiagnozowaniu LFS u pacjenta obejmuje się poradnictwem genetycznym członków jego rodziny.

Mgr Klaudia Józefowicz