Zespół Gilberta (hiperbilirubinemia) - co to za choroba? Objawy, przyczyny i badania

Zespół Gilberta to choroba o podłożu genetycznym, w przebiegu której dochodzi do zaburzeń metabolizmu bilirubiny w wątrobie. W jaki sposób diagnozować zespół Gilberta? Jakie objawy powinny skłonić do diagnostyki w tym kierunku? Czy zmiana nawyków umożliwia normalne funkcjonowanie pacjentom z tą chorobą?

Zespół Gilberta – metabolizm bilirubiny

Bilirubina to barwnik żółciowy powstający jako produkt metabolizmu hemu pochodzącego z hemoglobiny po rozpadzie erytrocytów. Proces ten zachodzi w układzie siateczkowo – śródbłonkowym wątroby, śledziony i w mniejszym stopniu, szpiku kostnego. W pierwszym etapie hemoglobina rozkładana jest do hemu, który z udziałem oksygenazy hemowej przekształcany jest do biliwerdyny. W kolejnym etapie reduktaza biliwerdyny przekształca tą ostatnią w bilirubinę.

Ze względu na słabą rozpuszczalność bilirubiny, transportowana jest ona we krwi w połączeniu z albuminą (bilirubina wolna/ pośrednia) do wątroby, gdzie, następnie ulega reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym, przy udziale UDP-glukuronozylotransferazy bilirubinowej, w wyniku czego powstaje bilirubina związana (bezpośrednia/ sprzężona). Forma sprzężona jest rozpuszczalna w wodzie i zostaje wydzielona bezpośrednio do żółci, gdzie pod wpływem bakterii jest hydrolizowana i ulega redukcji do urobilinogenu, z którego powstaje sterkobilina lub urobilina albo wraca on krążenia jelitowo-wątrobowego barwników żółciowych.

Zespół Gilberta – co to za choroba?

Zespół Gilberta został po raz pierwszy opisany w 1901 roku przez Augustina Nicholasa Gilberta, stąd schorzenie zyskało nazwę zespołu Gilberta. Inne określenia dla tej choroby to:

• nawracająca żółtaczka młodzieńcza,
• wrodzona dysfunkcja wątroby,
• rodzinna niehemolityczna, niezaporowa żółtaczka
• choroba/żółtaczka/zespół Meulengrachta
• zespół Gilberta – Lereboulleta/ Gilberta- Meulengrachta
• niesprzężona łagodna hiperbilirubinemia
• łagodna przewlekła hiperbilirubinemia

Choroba Gilberta to schorzenie łagodne zaliczane do hiperbilirubinemii czynnościowych. Jest zespołem o podłożu genetycznym dziedziczonym autosomalnie recesywnie, co oznacza, że do ujawnienia się choroby dochodzi wówczas, gdy oboje rodziców posiada wadliwy gen. W publikacjach pojawiają się jednak przypadki, w których ujawnienie się choroby obserwowano też u chorych z wadliwym genem pochodzącym tylko od jednego z rodziców (u Azjatów). U podłoża zespołu Gilberta leży mutacja genu UGT1A1 dla urydyno-difosfo- glukufonylotransferazy zlokalizowanego na 2 chromosomie.

Enzym ten katalizuje sprzęganie bilirubiny wolnej, a tym nadaje jej postać zdolną do kolejnych przemian i wydalania. Najczęściej występująca mutacja to zmiana TATAA (TA7/7) mająca charakter insercji. Dochodzi wówczas do wstawienia dodatkowych nukleotydów uniemożliwiających syntezę prawidłowej formy UDP-glukuronylo-transferazy. Zespół Gilberta występuje u około 5–10% populacji, przy czym jego częstość zależy od pochodzenia etnicznego pacjentów (Indie, Azja Południowa – choruje nawet do 20% populacji; Japonia, Azja Wschodnia – 2%). Choroba raczej dotyka mężczyzn (wg różnych publikacji jest u nich diagnozowana nawet 2 do 7 razy częściej), aniżeli kobiety.

Sprawdź także: https://diag.pl/pacjent/artykuly/zoltaczka-przebieg-choroby-rodzaje-i-metody-leczenia/

Zespół Gilberta – objawy

Schorzenie przyjmuje postać objawową u 50% chorych, a u pozostałych pacjentów nie daje żadnych symptomów (1/3 pacjentów nie jest u siebie świadoma diagnozy zespołu Gilberta). Pierwsze objawy pojawiają się w okresie dojrzewania (po 15 r.ż.) i zaliczamy do nich:

• objawy grypopodobne
• bóle brzucha, nudności, wymioty
• osłabienie i przewlekłe zmęczenie
• okresowe zażółcenie skóry/ twardówek, bez charakterystycznego świądu skóry
• bóle w nadbrzuszu
• nietolerancja posiłków bardzo tłustych
• okresowy wzrost stężenia bilirubiny całkowitej (wartość<5 mg/l)

Zespół Gilberta u dzieci jest dość rzadko diagnozowany, jednak może pojawiać się już u niemowląt przybierając postać przedłużającej się żółtaczki noworodków.

Zespół Gilberta – czynniki wyzwalające objawy

W przebiegu zespołu Gilberta występuje szereg bodźców powodujących pojawienie się czy też nasilenie objawów. Wyróżnia się wśród nich:

• stres
• wysiłek fizyczny
• głodzenie
• alkoholu
• czas przed miesiączką
• spożycie tłustego posiłku
• leki (statyny, NLPZ, propofol, leki przeciwwirusowe, izotreonina, irynotekan, pochodne estradiolu)
• choroby (gorączka, infekcje)
• brak snu
• odwodnienie

Zespół Gilberta – objawy neurologiczne

Objawy neurologiczne w chorobie Gilberta nie pojawiają się zawsze, lecz u niektórych pacjentów mogą utrudniać prawidłowe funkcjonowanie. Wystąpienie symptomów z układu nerwowego tłumaczy się toksycznym działaniem nadmiaru krążącej bilirubiny wolnej, która nie może być efektywnie usuwana z organizmu ze względu na defekt jej sprzęgania, czyli uzdalniania do dalszych przemian. Podwyższone stężenie bilirubiny niesprzężonej, działa spowalniająco na neurony i zaburza równowagę neurotransmiterów (serotoniny, dopaminy) odpowiadających za regulację nastroju.

Warto przeczytać: https://diag.pl/pacjent/artykuly/jak-zbadac-watrobe-pierwsze-badania-ktore-warto-wykonac/

Neurologiczne objawy w chorobie Gilberta, które zwykle rozpoczynają się od braku energii i nieumiejętności skupienia, trudności z koncentracją, problemów z pamięcią czy nieumiejętności kontrolowania zmian nastroju, mogą powodować, w dłuższej perspektywie, stany lękowe, depresję i nerwicę. Jest to wynikiem stresu oksydacyjnego wywołanego toksycznością bilirubiny. Lęk czy nerwica mogą być też konsekwencją braku trafnej diagnozy choroby, gdyż brak lub niespecyficzne objawy nie zawsze przywodzą na myśl zespół Gilberta.

Podobnie okresowe pojawianie się objawów lub ich nasilanie się pod wpływem pewnych czynników powodują trwałe uczucie niepewności pacjenta w oczekiwaniu na kolejny „atak” choroby, co, dla słabszych psychicznie osobników, stanowi duże obciążenie psychiczne. Niektóre źródła wskazują na możliwy związek podwyższonego stężenia bilirubiny niesprzężonej z wystąpieniem schizofrenii oraz stanów psychotycznych.

Zespół Gilberta – badania

W diagnostyce kluczowe znaczenie ma wnikliwy wywiad lekarski obejmujący analizę nawyków pacjenta, obciążeń genetycznych i objawów. Podstawowe badania laboratoryjne często nie pozwalają jednoznacznie potwierdzić zespołu Gilberta, ze względu na brak znamiennych wahań parametrów. Obecny jest okresowy wzrost stężenia bilirubiny niesprzężonej oraz bilirubiny całkowitej (<5 mg/l), jednak bilirubina związana, ALT, AST, GGTP i fosfatazy alkalicznej pozostają w normie.

Również badania, takie jak oznaczenie stężenia kwasów żółciowych, USG jamy brzusznej, scyntygrafia wątroby i dróg żółciowych czy cholangiografia i cholecystografia, najczęściej nie wykazują nieprawidłowości. Kluczowe znaczenie ma tutaj diagnostyka różnicowa wykluczająca inne przyczyny dające podobne objawy, potwierdzeniem jest obecność mutacji w badaniach genetycznych, które są najbardziej wiarygodną metodą diagnostyki zespołu Gilberta.  

Zespół Gilberta – leczenie

Zespół Gilberta jest chorobą wrodzoną, a zatem nieuleczalną, jednak objawy zwykle nie są na tyle uciążliwe, by musieć stosować farmaceutyki. W radzeniu sobie z symptomami pomocne jest wprowadzenie zdrowych nawyków żywieniowych (regularne, niskotłuszczowe posiłki), ograniczenie stresu i używek. Nie jest zalecane stosowanie niektórych farmaceutyków, ze względu na nadwrażliwość pacjentów z zespołem Gilberta. Każdą konieczność zastosowania środka farmakologicznego należy skonsultować z lekarzem prowadzącym, aby uniknąć nieprzyjemnych skutków ubocznych czy nawrotów choroby.

Zespół Gilberta – dieta i zmiana nawyków

Nie ma żadnych konkretnych zaleceń dietetycznych dedykowanych pacjentom z zespołem Gilberta i nawet pewne zmiany nawyków żywieniowych nie są w stanie zagwarantować całkowitego wyeliminowania nawrotów choroby. Wskazane są jednak niewielkie modyfikacje stylu życia, które pomagają wyciszyć część symptomów i zmniejszyć częstotliwość remisji choroby. Istotne w zespole Gilberta jest ograniczenie spożycia tłuszczów, które wzmagają produkcję bilirubiny. Zmniejszenie ilości lipidów w diecie pozwoli skutecznie obniżyć potrzebę nadprodukcji bilirubiny w wątrobie, a tym samym jej ilość we krwi.

Zastosowanie diety przeciwzapalnej bogatej w antyoksydanty, szczególnie te pochodzące z owoców i warzyw, pomoże skutecznie poradzić sobie ze stresem oksydacyjnym, który może negatywnie wpływać na komórki, szczególnie na bardzo wrażliwe na uszkodzenia neurony. Warto uwzględnić ograniczenie spożycia cukru czy alkoholu oraz zadbać o odpowiednie nawodnienie organizmu, szczególnie w czasie wzmożonej aktywności fizycznej. Ważne jest wprowadzenie dobrych nawyków w postaci regularnych posiłków, unikania stresu, wysypiania się czy nieprzetrenowywania.

Pytania i odpowiedzi

1. Czy zespół Gilberta może wpływać na metabolizm leków, takich jak paracetamol czy antybiotyki i jakie środki ostrożności powinny być stosowane podczas leczenia farmakologicznego?

W przebiegu zespołu Gilberta u pacjentów może występować nadwrażliwość na leki, szczególnie ulegające metabolizmowi w wątrobie jak paracetamol, NLPZ czy antybiotyki. Zwykle jest to związane z konkretną mutacją, stąd ważne jest określenie rodzaju zmiany genetycznej powodującej chorobę. Ze względu na udział UDP-glukuronylotransferazy w metabolizmie leków w wątrobie, nieprawidłowości w jej działaniu mogą powodować kumulowanie się leków w krwiobiegu, co stanowi niebezpieczeństwo dla pacjenta. Każdy przyjmowany lek powinien być konsultowany z lekarzem specjalistą, podobnie jak wszelkie reakcje niepożądane na stosowany już lek, a wprowadzenie nowego farmaceutyku wymaga zachowania szczególnej ostrożności.

2. Czy osoby z zespołem Gilberta mogą zauważyć nasilenie objawów, takich jak zmęczenie czy zażółcenie skóry, podczas intensywnego wysiłku fizycznego lub długotrwałego stresu?

Pacjenci z zespołem Gilberta często pozostają nieświadomi występowania u nich schorzenia lub choroba przebiega u nich bezobjawowo. Istnieją jednak czynniki, które powodują okresowe pojawianie się/ nasilenie objawów. Wymienia się wśród nich przede wszystkim stres i nasilony wysiłek fizyczny, ale także dietę bogatotłuszczowa, alkohol czy dojrzewanie i miesiączka. Mogą one wywoływać przejściowe zażółcenie skóry czy uczucie zmęczenia, które zwykle ustępują po wyeliminowaniu bodźca. 

3. Jakie korzyści zdrowotne może przynieść modyfikacja diety u osób z zespołem Gilberta, na przykład ograniczenie tłuszczów czy spożywanie większej ilości pokarmów bogatych w antyoksydanty?

Wprowadzenie zmian w jadłospisie może przyczynić się do zmniejszenia częstości nawrotów objawów i pozwoli pacjentowi na odzyskanie względnej równowagi emocjonalnej. Zastosowanie diety przeciwzapalnej (np. spożywanie większej ilości warzyw i owoców bogatych w antyoksydanty) zredukuje oksydacyjny stres komórkowy, który powoduje uszkodzenia tkanek i komórek organizmu, natomiast zmniejszenie spożycia lipidów wykluczy konieczność nadprodukcji bilirubiny, która, w nadmiarze może oddziaływać toksycznie na komórki organizmu (w tym szczególnie wrażliwe komórki nerwowe).