Zespól Klinefeltera - czym jest i jakie ma konsekwencje?

Zespół Klinefeltera to choroba genetyczna, charakteryzująca się występowaniem wrodzonych zaburzeń chromosomalnych. Diagnozowana jest wyłącznie u mężczyzn. Powstaje w wyniku aberracji chromosomalnej, polegającej na występowaniu przynajmniej jednego dodatkowego chromosomu X.  Zespół Klinefeltera jest jedną z najczęstszych przyczyn pierwotnej niewydolności jąder u mężczyzn, która prowadzi do bezpłodności. W artykule wyjaśniamy jakie są przyczyny i objawy zespołu Klinefeltera oraz opisujemy metody diagnostyki tej choroby.

Czym jest zespół Klinefeltera?

Zespół Klinefeltera, inaczej  hipogonadyzm hipergonadotropowy lub zespół 47,XXY jest chorobą o podłożu genetycznym, która diagnozowana jest wyłącznie u mężczyzn. Częstość występowania wynosi około 1:500-1000 żywych urodzeń noworodków płci męskiej. Cechą charakterystyczną tej choroby jest występowanie co najmniej jednego dodatkowego chromosomu X u pacjentów. W zespole Klinefeltera stwierdza się nieprawidłowy przebieg dojrzewania płciowego oraz zmiany patologiczne w obrębie jąder prowadzące do bezpłodności.

Zespół Klinefeltera – przyczyny

Najczęściej spotykana postać zespołu Klinefeltera (około 90% wszystkich przypadków choroby), charakteryzuje się obecnością jednego dodatkowego chromosomu X (kariotyp 47,XXY). Przyczyną tego zjawiska jest nondysjunkcja, czyli nieprawidłowy podział chromosomów podczas mejozy, w trakcie którego dochodzi do powstania komórek rozrodczych.

Istnieją także inne postacie zespołu Klinefeltera, polegające na występowaniu dwóch lub trzech dodatkowych chromosomów płci (kariotyp 48,XXXY lub 49,XXXXY). W zespole Klinefeltera może wystąpić również zjawisko mozaicyzmu – nieprawidłowy podział chromosomów podczas podziałów komórkowych zarodka. Mozaicyzm powoduje pojawienie się dodatkowego chromosomu X tylko w części komórek, w pozostałych komórkach liczba chromosomów płci jest prawidłowa (kariotyp 46,XY/47,XXY). Rzadko spotykaną przyczyną występowania zespołu Klinefeltera jest aberracja strukturalna, powodująca występowanie naddatku materiału genetycznego chromosomu X w wyniku zjawiska translokacji.

Głównym czynnikiem zwiększającym ryzyko wystąpienia zespołu Klinefeltera u potomstwa jest wiek rodziców. Zespół Klinefeltera jest wynikiem spontanicznego, nieprawidłowego podziału materiału genetycznego na etapie tworzenie się gamet rodziców. Wystąpienie zespołu Klinefeltera u jednego z potomków nie podnosi ryzyka wystąpienia tej choroby w kolejnych ciążach.

Objawy Zespołu Klinefeltera

Objawy zespołu Klinefeltera są bardzo zróżnicowane. U noworodków, choroba ta może przejawiać się osłabioną siłą i napięciem mięśniowym lub nieprawidłowościami w budowie narządów płciowych (niedorozwój prącia, spodziectwo, wnętrostwo). W późniejszym wieku mogą wystąpić deficyty mowy oraz trudności w nauce i nawiązywaniu kontaktu z rówieśnikami. Chłopców z zespołem Klinefeltera charakteryzuje wysoki wzrost oraz nieproporcjonalnie długie kończyny. W okresie dziecięcym nie stwierdza się zaburzeń hormonalnych, pojawiają się one dopiero na etapie dojrzewania płciowego.

Charakterystyczne objawy zespołu Klinefeltera ujawniają się najczęściej dopiero w okresie dojrzewania a ich natężenie jest różne, co może utrudniać diagnozę. W niektórych przypadkach, choroba rozpoznawana jest dopiero u dorosłych mężczyzn (najczęściej około 30 roku życia), podczas diagnostyki przyczyn niepłodności. Charakterystyczne objawy zespołu to:

• wysoki wzrost (powyżej 180 cm)
• zaburzenia proporcji ciała, dłuższe niż przeciętnie kończyny górne i dolne
• kobieca budowa ciała (szersza miednica, zaokrąglone biodra)
• gromadzenie się tkanki tłuszczowej w okolicach bioder i brzucha
• skąpe owłosienie na twarzy
• obniżony popęd seksualny i problemy z erekcją
• obustronna, niebolesna ginekomastia
• rzadko występująca mutacja głosu
• zaburzenie przebiegu dojrzewania płciowego
• spadek stężenia testosteronu, wzrost stężenia gonadotropin (LH i FSH)
• obniżona mineralizacja kości
• zmniejszenie rozmiaru jąder
• niewydolność jąder
• azoospermia, bezpłodność
• nadwaga, predyspozycje do wystąpienia otyłości

Nasilenie objawów zespołu Klinefeltera w dużym stopniu uzależnione jest od liczby dodatkowych chromosomów X. U mężczyzn z większą liczbą chromosomów X, objawy są cięższe, niż u pacjentów z kariotypem 47,XXY. U  mężczyzn z kariotypem 48,XXXY może dodatkowo wystąpić zwiększenie odległości między gałkami ocznymi, klinodaktylia V palca lub spłaszczenie nasady nosa.

U pacjentów z zespołem Klinefeltera wzrasta ryzyko występowania nowotworu piersi, zespołu metabolicznego, osteoporozy, niedoczynności tarczycy, chorób autoimmunologicznych oraz chorób sercowo-naczyniowych.

Czy mężczyzna ze zdiagnozowanym zespołem Klinefeltera może mieć potomstwo?

Zaburzenia płodności u osób z zespołem Klinefeltera wynikają przede wszystkim z nieprawidłowości w funkcjonowaniu i budowie jąder. Proces degeneracji jąder rozpoczyna się w dzieciństwie i nasila się podczas procesu dojrzewania. W obrazie histopatologicznym jąder obserwuje się przerost tkanki śródmiąższowej oraz włóknienie kanalików plemnikotwórczych, co skutkuje zaburzeniem procesu spermatogenezy, prowadząc w większości przypadków do całkowitego braku plemników w ejakulacie. Bezpłodność dotyczy około 95-99% mężczyzn z zespołem Klinefeltera. Szansę na posiadanie potomstwa mają pacjenci z kariotypem mozaikowym (46,XY/47,XXY).

Czy zespół Klinefeltera można leczyć?

Zespół Klinefeltera jest wrodzoną chorobą genetyczną, dlatego nie istnieje skuteczna metoda umożliwiająca jej całkowite wyleczenie. Terapia polega przede wszystkim na łagodzeniu objawów i zapobieganiu rozwojowi chorób współtowarzyszących. Pacjent powinien być pod opieką interdyscyplinarnego zespołu lekarzy. Leczenie zespołu Klinefeltera polega przede wszystkim na substytucji testosteronu, rozpoczynanej zwykle w okresie pokwitania. Wczesne wdrożenie terapii testosteronem pozytywnie wpływa na proces dojrzewania oraz poprawę jakości życia seksualnego w wieku dorosłym. Leczenie hormonalne nie powoduje przywrócenia płodności pacjentów.

Ważnym elementem terapii jest odpowiednio zbilansowana dieta. Mężczyźni z zespołem Klinefeltera częściej chorują na otyłość, osteoporozę oraz cukrzycę typu II.

Ze względu na możliwe występowanie zaburzeń psychicznych, wynikających m.in. z zaniżonej samooceny spowodowanej wyglądem, zasadne jest wdrożenie terapii psychologicznej.

Diagnostyka Zespołu Klinefeltera

Podstawową metodą diagnostyczną umożliwiającą wykrycie zespołu Klinefeltera jest badanie cytogenetyczne (badanie kariotypu). Materiałem pobranym do badania jest zazwyczaj krew żylna z której izolowane są komórki jądrzaste krwi – limfocyty. W przypadku diagnostyki prenatalnej materiałem biologicznym jest płyn owodniowy pobrany w czasie amniopunkcji. Obraz kariotypu uzyskiwany jest najczęściej metodą cytogenetyki klasycznej. Komórki pobrane od pacjenta hodowane są na podłożu z dodatkiem surowicy i substancji będących stymulatorami podziału komórek. Czas hodowli jest zróżnicowany w zależności od rodzaju wykorzystywanych komórek do badań. W kolejnym etapie procedury dochodzi do zahamowania podziału komórek na etapie metafazy. Następnie doprowadza się do zniszczenia błon komórkowych i błony jądrowej, materiał poddaje się utrwaleniu i barwieniu. Uzyskany obraz chromosomów ocenia się pod mikroskopem świetlnym z wykorzystaniem odpowiednich programów komputerowych. Badanie kariotypu umożliwia ocenę liczby chromosomów, ich wymiarów i morfologii oraz ilości, wielkości i lokalizacji prążków na chromosomie. Wykrycie co najmniej jednego dodatkowego chromosomu X w komórkach pacjenta jest podstawą do stwierdzenia zespołu Klinefeltera. Wykonanie badania cytogenetycznego trwa zazwyczaj od 2 do 4 tygodni. W celu wykluczenia lub potwierdzenia mozaiki chromosomów płciowych można wykonać badanie cytogenetyczne metodą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH).

Jednym z najczęściej wykonywanych dodatkowych badań u pacjentów z podejrzeniem zespołu Klinefeltera jest również określenie stężenia testosteronu, hormonu folikulotropowego (FSH), hormonu luteinizującego (LH) oraz estradiolu. Materiał do badań stanowi krew żylna. Dodatkowo lekarz wykonuje badanie fizykalne i  andrologiczne, w celu określenia objawów klinicznych choroby w obrazie fenotypu.

Ryzyko wystąpienia zespołu Klinefeltera u dziecka można ocenić również na wczesnym etapie ciąży, wykonując nieinwazyjne badania prenatalne. Materiałem niezbędnym do badania jest krew pobrana od matki, z której izolowany jest materiał genetyczny dziecka (wolne płodowe DNA (cffDNA)). Na podstawie analizy cffDNA wykonanej z wykorzystaniem metody sekwencjonowania nowej generacji – NGS (ang. next generation sequencing) oznaczona jest liczba chromosomów płodu, co pozwala na określenie ryzyka występowania ewentualnych liczbowych aberracji chromosomowych (w tym zespołu Klinefeltera, zespołu Downa, zespołu Edwardsa, zespołu Patau). Badanie Sanco w technologii NGS umożliwia również określenie wystąpienia ryzyka mozaikowatości przy współistnieniu trisomii, określenie płci płodu oraz wykrycie ponad 430 zespołów duplikacji i delecji. Badanie można wykonać już od 10 tygodnia ciąży.

Bibliografia:

1. G. Drewa, T. Ferenc, Genetyka medyczna, Podręcznik dla studentów. Wydawnictwo: URBAN & PARTNER, Wrocław 2011.
2. L.B. Jorde i in., Genetyka medyczna, Elsevier Urban & Partner, Wrocław 2012.
3. J. Bal. Genetyka medyczna i molekularna. Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 2017
4. K.A. Groth, A. Skakkebæk, C. Høst, et al. Clinical review: Klinefelter syndrome – a clinical update. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98:20.
5. A.M. Matsumoto, B.D. Anawalt. Clinical features, diagnosis, and management of Klinefelter syndrome. www.uptodate.com