Zespół Noonan – jak się objawia? Diagnostyka choroby

Zespół Noonan to genetyczne zaburzenie wielonarządowe. Objawy choroby mogą być łagodne, a typowe rysy twarzy zanikają wraz z wiekiem. Z tego powodu postawienie trafnej diagnozy jest utrudnione. Pacjenci z zespołem Noonan wymagają wielodyscyplinarnej opieki medycznej ze względu na dużą zmienność objawów i zaburzenia kardiologiczne. W artykule opisujemy przyczyny i objawy zespołu Noonan oraz przestawiamy, jak wygląda proces diagnostyczny.

Zespół Noonan – przyczyny

Zespół Noonan (ZN) to wieloukładowa choroba genetyczna charakteryzująca się występowaniem u pacjentów niskiego wzrostu, opóźnienia rozwoju intelektualnego i fizycznego, charakterystycznych rysów twarzy oraz wad serca. Choroba ta może być dziedziczona w sposób autosomalny dominujący o zmiennej ekspresji i występuje z częstością około 1 na 1000-2500 żywych urodzeń. Jednak około 60% mutacji genowych warunkujących wystąpienie zespołu Noonan powstaje de novo – oznacza to, że mutacje te nie zostały odziedziczone po rodzicach. 

Przyczyną choroby są mutacje genów kodujących białka, które uczestniczą w regulacji szlaku RAS – MAPK. Najczęściej występujące mutacje dotyczą genu: 

• PTPN11 (locus 12q24.1), 
• KRAS (locus 12 p12.1),
• SOS1 (locus 2 p22-p21). 

Wystąpienie opisanych mutacji powoduje nadmierną aktywność białek kodowanych przez te geny, co skutkuje rozregulowaniem szlaku RAS-MAPK. Szlak RAS-MAPK uczestniczy w regulacji procesów proliferacji, przeżycia, różnicowania i metabolizmu komórek. Pierwsze opisy pacjentów z zespołem Noonan pochodzą z 1883 roku. Fenotyp zespołu Noonan ma różny stopień nasilenia, a zmiany chorobowe mogą obejmować wiele układów i narządów. 

Zespół Noonan – objawy

Zespół Noonan jest jedną z najczęstszych przyczyn wrodzonych wad serca. U części pacjentów stwierdza się również deficyty słuchu w zakresie niskich lub wysokich częstotliwości, lub nieprawidłową budowę ucha wewnętrznego. Na skórze chorych mogą pojawić się plamy barwnikowe na skutek nieprawidłowej pigmentacji oraz rogowacenie włosowe ramion i twarzy utrudniające wzrost brwi i włosów. Cechą charakterystyczną jest niskorosłość, zauważalna szczególnie w okresie dojrzewania. 

Średni wiek dojrzewania płciowego u pacjentów z zespołem Noonan jest opóźniony w porównaniu do ogółu populacji. U około 80% chłopców stwierdza się jednostronne lub dwustronne wnętrostwo. U większości niemowląt z ZN występują trudności z karmieniem, osłabiony odruch ssania i opóźniony rozwój motoryczny przewodu pokarmowego. Obserwowane są zaburzenia krwawienia, wybroczyny na skutek nieprawidłowości funkcjonowania układu krzepnięcia. U około 20% pacjentów występuje obwodowy obrzęk limfatyczny. W około 30% przypadków występuje niepełnosprawność intelektualna. 

Chorzy mają również wady okulistyczne takie jak zez, zaćma, wady refrakcji, niedowidzenie lub oczopląs. Około 30% dzieci z zespołem Noonan ma deformację kręgosłupa, koślawy łokieć lub kolano, szeroko rozstawione sutki lub deformacje klatki piersiowej (klatka piersiowa górna i klatka piersiowa dolna).

Diagnostyka zespołu Noonan

Diagnostyka zespołu Noonan opiera się przede wszystkim na rozpoznaniu charakterystycznych cech klinicznych, w tym specyficznych rysów twarzy. Ponadto u płodów stwierdza się cechy zespołu Noonan już w okresie prenatalnym, które obejmują: 

• zwiększoną przezierność karkową, 
• utrzymujący się fałd karkowy, 
• obrzęk opłucnowy płodu, 
• wysięk opłucnowy lub osierdziowy, 
• nieprawidłową budowę narządów wewnętrznych, głównie nerek i serca,
• wielowodzie. 

Trzeba jednak pamiętać, że opisane cechy prenatalne mogą świadczyć również o innej jednostce chorobowej. Z tego powodu bardzo ważna jest dokładna diagnostyka różnicowa. Aby potwierdzić diagnozę, należy wykonać testy molekularne wykrywające mutacje genetyczne odpowiedzialne za wystąpienie choroby. 

U części pacjentów może okazać się niemożliwe znalezienie konkretnej mutacji wskazującej na zespół Noonan, jednak ujemny wynik badania krwi nie może w 100% wykluczyć tej choroby. Materiałem niezbędnym do wykonania badań genetycznych jest zazwyczaj próbka krwi żylnej. Krew może być pobrana o dowolnej porze dnia, a pacjent nie musi być na czczo. 

Wskazaniem do wykonania testów genetycznych w kierunku zespołu Noonan jest:

• nieprawidłowy wynik USG prenatalnego, obejmujący zwiększoną przezierność karkową lub fałd karkowy, obrzęk płodu lub nieprawidłową budowę serca i nerek przy prawidłowym wyniku kariotypu płodu;
• wykrycie mutacji genowych warunkujących zespół Noonan u krewnych, u których występuje wada serca, niski wzrost lub charakterystyczne rysy twarzy;
• diagnostyka różnicowa z zespołem Turnera, jeżeli badanie kariotypu jest prawidłowe;
• diagnostyka przyczyn nieprawidłowej budowy i funkcji serca u pacjentów z niskim wzrostem, niepełnosprawnością intelektualną i dysmorfią.

Podczas diagnostyki zespołu Noonan bardzo ważne jest wykluczenie innych jednostek chorobowych, które mają podobny fenotyp. Są to m.in.: 

• zespół Turnera, 
• zespół Williamsa, 
• zespół Costello, 
• zespół sercowo-twarzowo-skórny, 
• płodowy zespół alkoholowy, 
• trisomia 22, 
• trisomia 8p, 
• zespół Aarskoga, 
• zespół Escobara,
• zespół Baraitsera-Wintera. 

Obecnie nie istnieje leczenie przyczynowe zespołu Noonan. Pacjenci są pod stałą opieką lekarską, aby zminimalizować ryzyko zgonu spowodowanego głównie zaburzeniami kardiologicznymi. 

Zespół Noonan – wygląd

U pacjentów z zespołem Noonan obserwuje się charakterystyczne rysy twarzy, które zanikają stopniowo wraz z wiekiem. U noworodków i niemowląt czoło jest wysokie i szerokie, występuje zwiększona odległość między gałkami ocznymi, opadające bruzdy powiekowe, nisko osadzone uszy, wysokie podniebienie i niska tylna linia włosów. Wraz z wiekiem kontur twarzy staje się bardziej trójkątny, wargi stają się grubsze z wydatnymi fałdami nosowo-wargowymi, oczy są wyraźnie uwydatnione. U nastolatków i młodych dorosłych oczy są mniej wydatne, a szyja wydaje się krótsza. Rysy twarzy mogą być subtelne ze słabo zaznaczonymi cechami charakterystycznymi, szczególnie w starszym wieku.

Zespół Noonan a choroby serca

Jednym z głównych objawów chorobowych występujących u osób z zespołem Noonan są wady serca, które można podzielić na dwie główne kategorie: wrodzoną chorobę serca (CHD) występującą u około 80% pacjentów i kardiomiopatię przerostową (HCM) występującą u około 20% chorych. 

Wrodzona choroba serca objawia się przede wszystkim zwężeniem zastawki płucnej, ubytkiem w przegrodzie międzyprzedsionkowej lub międzykomorowej bądź ubytkiem w kanale przedsionkowo-komorowym. U niewielu przypadków chorych stwierdza się zwężenie zastawki mitralnej lub aortalnej. Po wykryciu zespołu Noonan u pacjentów zaleca się wyjściową ocenę kardiologiczną, obejmującą EKG i echokardiogram. Następnie zostają wdrożone specjalistyczne metody diagnostyczne i terapeutyczne, których celem jest zapobieganie przedwczesnym zgonom i polepszenie jakości życia pacjentów.