Autoimmunologiczne zapalenie trzustki – czym jest i jak je rozpoznać?

Autoimmunologiczne zapalenie trzustki (AZT) jest rzadką, lecz coraz lepiej poznaną jednostką chorobową z grupy przewlekłych zapaleń tego narządu. Znaczenie kliniczne AZT wynika przede wszystkim z możliwości naśladowania obrazu raka trzustki, zarówno w zakresie samych objawów, jak i wyników badań laboratoryjnych oraz obrazowych. Współwystępowanie tych cech w dwóch różnych jednostkach chorobowych stanowi główne wyzwanie dla diagnostyki różnicowej i niesie ze sobą ryzyko błędnego rozpoznania. Wczesne i trafne ustalenie etiologii schorzenia ma więc kluczowe znaczenie dla wdrożenia odpowiedniego leczenia i pozwala uniknąć niepotrzebnych interwencji chirurgicznych.

W związku z powyższym zasadne staje się pytanie, jakie kryteria i narzędzia diagnostyczne pozwalają odróżnić autoimmunologiczne zapalenie trzustki od innych, równie poważnych patologii tego narządu?

Autoimmunologiczne zapalenie trzustki – czym jest?

Autoimmunologiczne zapalenie trzustki jest przewlekłym procesem zapalanym o podłożu immunologicznym, w którym dochodzi do nacieku zapalnego i postępującego włóknienia miąższu trzustki. Choroba ta występuje na całym świecie i według danych epidemiologicznych stanowi od około 5 do 11% wszystkich przypadków przewlekłego zapalenia trzustki. W obrębie AZT wyróżnia się dwa typy choroby, które różnią się między sobą obrazem klinicznym, charakterystyką zmian w badaniu histopatologicznym oraz podłożem immunologicznym:

• Typ I – stanowi trzustkową manifestację układowej choroby związanej z immunoglobuliną G4 (IgG4-related disease). Charakteryzuje się podwyższonym stężeniem przeciwciał IgG4 w surowicy krwi oraz obecnością zmian zapalno-włóknistych, które mogą obejmować zarówno trzustkę, jak i inne narządy. Zmiany pozatrzustkowe najczęściej lokalizują się w obrębie: dróg żółciowych, wątroby, nerek, gruczołów ślinowych i łzowych, tarczycy, płuc oraz węzłów chłonnych. W obrazie histopatologicznym obserwuje się gęsty naciek limfoplazmocytarny z przewagą komórek plazmatycznych dodatnich w kierunku IgG4 oraz cechy włóknienia i zaplenia drobnych naczyń żylnych. Ten typ AZT dotyczy głównie mężczyzn będących w siódmej dekadzie życia;

• Typ II – ma charakter ograniczony jedynie do trzustki i nie wiąże się ze zwiększonym stężeniem przeciwciał IgG4 w surowicy krwi. Postać ta rozpoznawana jest częściej u młodszych osób. W części przypadków może współwystępować z nieswoistymi zapaleniami jelit, zwłaszcza z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. W obrazie histopatologicznym dominującą cechą jest naciek granulocytarny obejmujący nabłonek przewodów trzustkowych, przy stosunkowo niewielkim nasileniu i małej liczbie komórek plazmatycznych dodatnich w kierunku IgG4.

Należy zaznaczyć, że patogeneza autoimmunologicznego zapalenia trzustki nie została dotychczas w pełni wyjaśniona. Przyjmuje się, że zasadniczą rolę w AZT odgrywa nieprawidłowa odpowiedź immunologiczna prowadząca do przewlekłego stanu zapalnego i przebudowy włóknistej narządu.

Autoimmunologiczne zapalenie trzustki – jak odróżnić od innych chorób? 

Diagnostyka różnicowa AZT stanowi złożone wyzwanie kliniczne ze względu na heterogenność jednostek chorobowych o podobnej manifestacji. W procesie ustalania rozpoznania autoimmunologicznego zapalenia trzustki uwzględnia się przede wszystkim:

• raka trzustki;
• raka dróg żółciowych; 
• pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych;
• przewlekłe zapalenie trzustki o podłożu alkoholowym;
• choroby rozrostowe układu krwiotwórczego (np. szpiczak plazmocytowy, chłoniak).

Szczególne trudności diagnostyczne sprawia różnicowanie AZT z gruczolakiem trzustki, ponieważ oba schorzenia mogą objawiać się bezbolesną żółtaczką zaporową, obecnością guza w głowie trzustki oraz cholestazą. Szerokie spektrum potencjalnych rozpoznań różnicowych wymaga wielokierunkowej i ostrożnej interpretacji wyników badań laboratoryjnych oraz obrazowych.

Właściwe postępowanie diagnostyczne, uwzględniające zintegrowaną ocenę kryteriów klinicznych, serologicznych, radiologicznych i histopatologicznych, ma kluczowe znaczenie dla uniknięcia niepotrzebnej interwencji chirurgicznej i wdrożenia optymalnego leczenia. W wybranych, szczególnie niejasnych przypadkach dopuszcza się zastosowanie próbnego leczenia glikokortykosteroidami. Wymaga ono ścisłego nadzoru i gotowości do szybkiej zmiany diagnozy w przypadku braku spodziewanej odpowiedzi na zastosowane leczenie. Dodatnia odpowiedź kliniczna, oceniana na podstawie ustąpienia objawów u pacjenta oraz normalizacji parametrów laboratoryjnych, stanowi wówczas istotną przesłankę przemawiającą za rozpoznaniem AZT.

Autoimmunologiczne zapalenie trzustki – objawy

Szerokie i niejednorodne spektrum objawów AZT w istotny sposób utrudnia szybkie ustalenie rozpoznania. Dominującym objawem, który występuje u około 30-50% pacjentów z AZT i najczęściej skłania do podjęcia pogłębionej diagnostyki, jest żółtaczka o charakterze zaporowym. Mechanizm jej powstawania ma charakter złożony i wiąże się ze zwężeniem światła przewodu żółciowego wspólnego, do którego dochodzić może zarówno na skutek obrzęku obejmującego głowę trzustki, jak i w następstwie współistniejącego, procesu zapalnego dotyczącego dróg żółciowych. Żółtaczka zaporowa, której nasilenie podlega znacznym wahaniom, wyraźnie częściej towarzyszy AZT typu I, stanowiąc niejednokrotnie jeden z wiodących symptomów tej choroby. Dolegliwości bólowe zlokalizowane w jamie brzusznej mają przeważnie charakter umiarkowany, a ich intensywność jest z reguły mniejsza niż w przebiegu innych postaci przewlekłego zapalenia trzustki. W typie II AZT ból brzucha obserwuje się natomiast znacznie częściej. Ponadto, u pewnego odsetka pacjentów przebieg AZT może być okresowo zaostrzony przez epizody ostrego zapalenia trzustki.

Poza objawami ze strony przewodu pokarmowego do częstych manifestacji ogólnoustrojowych należą niezamierzona i postępująca utrata masy ciała, a także zaburzenia gospodarki węglowodanowej, które w miarę postępu choroby mogą ewoluować od stanu upośledzonej tolerancji glukozy do jawnej cukrzycy.

Należy podkreślić, że u ponad połowy pacjentów z I typem AZT proces patologiczny nie ogranicza się wyłącznie do miąższu trzustki, lecz ma charakter układowy. U tych pacjentów obserwuje się wówczas wiele objawów wynikających z zajęcia przez proces zapalno-włókniejący również innych narządów. Istotnym klinicznie faktem jest również możliwość całkowicie bezobjawowego przebiegu choroby, szczególnie w początkowym okresie jej trwania. W takich sytuacjach pierwszym sygnałem ostrzegawczym, a niekiedy jedynym śladem toczącego się procesu, są nieprawidłowości stwierdzane przypadkowo podczas badań laboratoryjnych lub obrazowych wykonywanych z innych wskazań lekarskich.

Autoimmunologiczne zapalenie trzustki – badania laboratoryjne

W diagnostyce laboratoryjnej autoimmunologicznego zapalenia trzustki nie dysponuje się obecnie pojedynczym markerem o wystarczającej swoistości, który pozwalałby na pewne ustalenie rozpoznania. W badaniach biochemicznych w przebiegu AZT często dominuje hiperbilirubinemia sprzężona oraz podwyższona aktywność enzymów cholestatycznych (tj.: AlkP, GGTP). Okresowo obserwuje się również wzrost aktywności amylazy i lipazy w surowicy krwi, które odzwierciedlają epizodyczne zaostrzenie procesu zapalnego w obrębie gruczołu. W przypadku I typu AZT, u około 2/3 chorych stwierdza się podwyższone stężenie immunoglobuliny G4 w surowicy. Należy jednak dodać, że podwyższone IgG4 nie jest równoznaczne z rozpoznaniem AZT, gdyż może ono występować również w przebiegu innych chorób.

Marker nowotworowy CA 19-9 może być podwyższony zarówno w AZT, jak i gruczolaku trzustki, choć wartości > 100 U/ml częściej przemawiają za procesem nowotworowym. W surowicy chorych na AZT stwierdza się obecność nieswoistych autoprzeciwciał, takich jak: przeciwjądrowe (ANA), przeciwko anhydrazie węglnowej (ACA), laktoferynie II (ALF) czy mięśniom gładkim (SMA). Ich rola w procesie diagnostycznym pozostaje jednak ograniczona ze względu na niską swoistość i niewielką wartość różnicującą.

Autoimmunologiczne zapalenie trzustki – kryteria rozpoznania

Rozpoznanie autoimmunologicznego zapalenia trzustki opiera się na zintegrowanej ocenie danych klinicznych, laboratoryjnych, obrazowych, histopatologicznych oraz odpowiedzi na leczenie glikokortykosteroidami. W praktyce klinicznej stosuje się międzynarodowe kryteria diagnostyczne, które uwzględniają pięć zasadniczych elementów:

1. Obraz trzustki w badaniach obrazowych – w badaniach obrazowych trzustka może ulegać powiększeniu, które przybiera rozlany lub ogniskowy charakter (zawsze jednak z utratą prawidłowej architektury miąższu i utratą zrazikowej budowy). W literaturze medycznej opisywany jest charakterystyczny obraz powiększonego narządu,
   o wygładzonych i obrysowanych zarysach. Często obserwuje się zwężenie przewodu trzustkowego oraz jego nieregularny przebieg.;

2. Nieprawidłowości serologiczne – w I typie AZT istotne znaczenie ma podwyższone stężenie immunoglobuliny IgG4 w surowicy. Należy jednak zaznaczyć, że szczególną wartość diagnostyczną przypisuje się wartością przekraczającym co najmniej dwukrotność górnej granicy przyjętego zakresu referencyjnego. Prawidłowe stężenie IgG4 nie wyklucza choroby;

3. Obecność zmian w innych narządach – są one charakterystyczne dla choroby związanej z obecnością immunoglobulin IgG4. Obecność włókniejącego zapalenia dróg żółciowych, powiększenia gruczołów ślinowych, zmian w przestrzeni zaotrzewnowej lub innych manifestacji narządowych wzmacnia podejrzenie typu I AZT;

4. Wynik badania histopatologicznego – w typie I AZT stwierdza się gęsty naciek limfoplazmocytowy z obecnością komórek plazmatycznych dodatnich w kierunku IgG4 oraz cechy włóknienia. W typie II typowe są zmiany w obrębie nabłonka przewodów trzustkowych z naciekiem granulocytarnym. Należy zaznaczyć, że uzyskanie materiału diagnostycznego niekiedy bywa trudne, a biopsja cienkoigłowa nie zawsze dostarcza wystarczającej ilości tkanki do wykonania pełnej oceny;

5. Odpowiedź na leczenie glikokortykosteroidami – szybka poprawa kliniczna oraz regresja zmian w badaniach obrazowych po wdrożeniu glikokortykoterapii stanowią istotny argument przemawiający za rozpoznaniem AZT. Próba sterydowa powinna być jednak stosowana wyłącznie po wykluczeniu nowotworu trzustki, aby uniknąć opóźnienia właściwego leczenia onkologicznego.

Autoimmunologiczne zapalenie trzustki – rokowania

Rokowanie krótkoterminowe w AZT jest zwykle korzystne, a zdecydowana większość pacjentów wykazuje szybka i wyraźną poprawę po wdrożeniu leczenia glikokortykosteroidami. Odpowiedź terapeutyczną obserwuje się u ponad 90% chorych, często już w pierwszych tygodniach terapii. Z kolei rokowanie długoterminowe uzależnione jest natomiast od typu choroby oraz ryzyka jej nawrotów. W typie I AZT wznowy występują istotnie częściej i mogą dotyczyć nawet 1/3 pacjentów, podczas gdy w typie II obserwuje się je zdecydowanie rzadziej. Przewlekły i nawracający przebieg procesu zapalnego może prowadzić do postępujących zmian strukturalnych charakterystycznych dla przewlekłego zapalenia trzustki. W następstwie długotrwałego włóknienia dochodzi do zaniku miąższu, zwapnień oraz nieregularności przewodów trzustkowych, których konsekwencją bywa rozwój niewydolności zewnątrzwydzielniczej trzustki oraz utrwalonej cukrzycy wymagającej stałego leczenia.

Autoimmunologiczne zapalenie trzustki – leczenie

Jak już wspomniano powyżej, podstawę leczenia obu typów AZT stanowi terapia glikokortykosteroidami. Najczęściej stosowanym lekiem jest prednizon lub prednizolon w dawce początkowej dobranej indywidulanie do pacjenta, która następnie ulega zmniejszeniu w miarę ustępowania objawów choroby. U zdecydowanej większości pacjentów obserwuje się szybką poprawę kliniczną oraz regresję zmian w badaniach obrazowych. Brak oczekiwanej odpowiedzi terapeutycznej powinien skłaniać do ponownej weryfikacji rozpoznania i wykluczenia procesu nowotworowego.

W przypadku wystąpienia wznowy choroby możliwe jest ponowne włączenie glikokortykosteroidów lub zastosowanie leczenia immunosupresyjnego. U pacjentów z odpornością na standardową terapię bądź z wielokrotnymi nawrotami rozważa się leczenie biologiczne z wykorzystaniem przeciwciał monoklonalnych (np. rytuksymab), które wykazuje skuteczność zwłaszcza w trudnych przypadkach typu I AZT.

W sytuacji istotnego zwężenia dróg żółciowych i nawrotowej żółtaczki konieczne może być endoskopowe udrożnienie przewodu żółciowego wspólnego. Pomimo wysokiej skuteczności dostępnych opcji terapii, nadal istnieje potrzeba dalszych badań nad optymalizacją leczenia podtrzymującego oraz skuteczną profilaktyką nawrotów AZT.

Mgr Karolina Hejnar